PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明/ p8 Q, o! R9 ]1 H) H( w8 n7 x
1.简介
; n$ X/ y& o: |8 W$ X5 Q英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib+ S3 b' _0 P0 K. T- ^
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- ?$ t7 \# V& p$ O中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
$ w3 m( t2 u' R; D分子量:410.4
9 N* {7 |5 b1 q+ l5 i7 g' k8 N$ l研发药厂:诺华制药,Novartis
: J! @! V4 |/ c临床药形态:盐酸盐,分子量:446.90 Z L8 @9 a/ l# Y
临床药:游离碱=1.1:1
0 N7 Y+ S4 u* W" N8 bPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。5 _5 \# g- N0 [
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) , c3 g5 ]' }) k( X6 K% ?8 i
/ _% R: D7 v3 s* OIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor./ O' @$ A1 p/ h4 K
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888135 R" _. K0 @9 Q/ ]
2. 剂量和给药方法$ w1 y. T6 P! d2 k
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。' l7 t* V" }. [" A
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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# r' D% C+ z+ q, {6 x: @" a 3 副作用和处理方法% E1 F. D' q6 K. m" d9 U4 [
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。( x# T) b6 _* v9 Y4 m
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。4 E) q c3 Y" y1 i& O" U
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
' D1 w. b) Z0 o( K' M/ S 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。' n8 K. F m% K. \
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。0 I( `" J. K5 \, S6 J4 }
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
% ^1 B L+ v% z0 V0 P# ~6 `6 R(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
1 N7 c7 H, Q4 e/ M注:易蒙停的使用
0 A, d0 [& B+ O' d6 N易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。) `" G! E! a0 U; r' Z. O/ B
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
|1 z$ P" ~' Q! e避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& ^2 X0 M) s$ {: x) N( a注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
& ?2 P4 I- A" h. M' |3 u其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
3 x' [- t0 R1 {1 d- U9 Q(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。5 c! A1 \+ t* b, M
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
5 A$ R h- h, b3 Q: y(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。% n. w' ?5 y% a( ^8 I% \- i
四磨汤口服液
1 A# N- [% a( F2 u5 Z! ~. Y$ J甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
+ Z7 W' M) ?5 l4 y. m0 u9 r地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。2 f, O. J. O6 y( k/ r
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。! Z% Z; \5 p1 c) S" P/ K
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
: e3 Z& q v$ @3 v4 c& _7 Q(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
% Q' \8 u- U. [+ h(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
- @5 b* f/ o; d6 m! z" R心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
( C& N8 q6 Z% B, y* B5 F% l药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 L5 P$ O5 b, F% s3 N4 背景:
: z5 E$ _# N) e& {6 ]9 O/ {+ J克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
J2 B5 }4 e9 S7 Y方法:8 t P' E3 P* v. E- _
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。' p* d' N1 X5 A e7 I: }% f- ~
小组结果:
( M0 w- u' X. @( u, O15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
" I; Q6 `6 N _* T最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
+ u& _: H- B+ d( P, S$ I, V0 LB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
- p s$ } z( g( L) b结论:
5 i; D0 ]: A9 u+ H; e; p联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
( Z; c8 ^0 C" t! q(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors# c1 v7 }& H }/ U7 d: A6 P$ |
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full9 @' v# Z; Z/ ]
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。( C8 g- I/ h/ x$ ?# J- F
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
w& \7 A2 p% B$ o8 f/ S9 fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491) ]: ^$ `0 Y' F9 w& H5 T* R
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
: x B1 X5 {- i$ o6 q# Phttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265- S1 B: _" l q- ~0 R5 `% o
5.病人身体要求) c2 f* Y' U3 a$ f/ w7 b- H
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。4 v0 _7 m; X* l2 w# Q4 a7 F+ Y
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
7 v* I/ G1 ]. T# A(3)血小板≥100,000/μL。5 p. X% c: m; _3 M. f
(4)血红蛋白≥9克/升。
: V$ U( S/ C, U6 v) A(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ x7 p1 J" ?! J }. h
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
$ {: F) u9 z% L. M(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。+ _5 P) R/ d8 H( w% i
(8)能够正常吞咽药物。
+ O1 C0 N: c+ ?7 o6.适应对象
\" {7 E X7 l( L( |, e(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。1 V2 p& o* O' Q* u) A* E
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。- T3 P& }, U2 L( e$ h5 ]; {
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.7 M9 a- M+ \2 s# K" W/ f( X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
/ ^0 i+ \* ?4 Q+ j9 V 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
% h, k: z# f" U, |& p. D(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma4 F% |) Q7 X9 @, ^0 u
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
6 I- |0 M$ C) W+ K2 j" u' h 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%," _7 n, q" ?( Q9 J3 s5 k
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
4 r& h; H- N; @% y9 r. K" nPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
1 Z) ~5 H! t! M- T0 X8 E9 Dhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
/ ?; O+ _. E0 S* v& r" Q u& I(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
* J. W( [ p) y; `1 @(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。# ?% u' U( ^- g1 o& i. A: T% T
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
2 m& g. {% E! `) d5 N, q( VTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
# M" V; ~0 W6 o: Y4 J" f+ Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474& p3 d4 g j9 Y6 `1 u- q
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/, ?) V" y0 a B. D
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
3 c9 N3 N" w- d1 W) i(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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2 y6 e* E9 H g5 R" l; W% O! ?& U0 {/ _5 Q/ R$ Y
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 0 P. Q3 C' |3 ?! f* u) Q2 X
6 P$ e) f; @+ V8 y& I9 y本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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