神话破灭？二甲双胍无法延缓靶向耐药

近几年来，大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者，其癌症发生率显著较低。同时，与胰岛素和磺脲类治疗糖尿病的药物相比，二甲双胍与癌症死亡率下降有关。对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。

那么没有糖尿病的癌症患者能不能通过服用二甲双胍来延缓靶向药耐药，延长PFS(无进展生存时间)和OS(总生存期)？

在今年的ASCO大会上，有许多关于二甲双胍的研究，然而这些研究表明，二甲双胍无法使非糖尿病的癌症患者受益。

二甲双胍无法增益放化疗

来自加拿大Juravinski癌症中心的Theodoros Tsakiridis教授领衔开展了Ⅱ期NRG-LU001研究，在不可手术ⅢA/ⅢB期未合并糖尿病非小细胞肺癌（NSCLC）中，评估二甲双胍是否可以改善根治性同步放化疗的疗效。

2014年4月至2016年12月，入组的170位患者随机按1∶1比例进行分配接受卡铂+紫杉醇化疗同步胸部放疗(60Gy)，后续给予卡铂+紫杉醇巩固治疗（对照组）或在相同的方案基础上在化疗期间联合二甲双胍（2000mg/d；试验组）。

研究结果显示，对照组1年和2年的PFS率分别为60.4%和40.1%，而二甲双胍组1年和2年的PFS率分别为51.3%和34.5%，两组无统计学差异。对照组和二甲双胍组2年的OS率分别为65.4%和64.9%，结果相近。

尽管二甲双胍联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的耐受性良好，但二甲双胍并不能改善患者的PFS和OS，也不能改变患者的局部复发或远处转移率。

TAXOMET研究的结果表明，二甲双胍无法给前列腺癌患者带来获益。

TAXOMET研究是一项前瞻性多中心随机对照Ⅱ期研究，比较多西他赛联合二甲双胍与多西他赛联合安慰剂治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。

研究共纳入99例患者，二甲双胍联合组和对照组没有观察到区别，其中PSA反应率两组均为72%，ORR均为28%，临床或生物学中位PFS，两组分别为7.3个月和5.8个月，中位OS两组分别24.2个月和19.7个月。

不良事件方面，除了二甲双胍组有腹泻更常见的趋势外，其余两组之间没有差异。

TAXOMET研究表明，二甲双胍的添加并未给患者带来任何获益。

二甲双胍无法增效吉非替尼（易瑞沙）

关于二甲双胍延缓靶向药耐药方面，第三军医大学大坪医院何勇教授曾展开系列研究。今年的ASCO大会上，何勇教授给我们带来了最新的研究成果。

何勇教授领衔的多中心Ⅱ期临床研究比较了吉非替尼联合二甲双胍与吉非替尼联合安慰剂一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的疗效，

研究共纳入224例未经治疗、未合并糖尿病的ⅢB～Ⅳ期EGFR突变阳性NSCLC患者，中位随访19.15个月。

二甲双胍组1年PFS率为41.2%，安慰剂组为42.9%。和安慰剂组相比，二甲双胍没有改善中位PFS（10.3月和11.4月）、中位OS（22.0月和27.5月），以及ORR（66.0%和66.7%）。两组中所有亚组的PFS都没有显著差异，包括白细胞介素-6（IL-6）水平升高的患者。

在安全性方面，联合治疗组腹泻发生率略高（78.38% vs 43.24%），其他安全性和对照组近似。

研究未证实二甲双胍可改善吉非替尼疗效，不支持二甲双胍联合吉非替尼用于非糖尿病NSCLC患者的一线治疗。

总结

TAXOMET研究和NRG-LU001研究均初步显示了，二甲双胍无法使正在接受放化疗的癌症患者获益，不能改善PFS和OS。患者对二甲双胍的耐受性良好，但二甲双胍会增加患者腹泻的概率。

吉非替尼联合二甲双胍在基础实验和动物试验中取得了非常好的效果，但也止步于此。何勇教授的研究证明，二甲双胍不能改善吉非替尼的疗效，联合治疗组与安慰剂组的PFS和OS均无明显差异。同时，服用二甲双胍大幅度提高患者腹泻的概率。通过这项研究推测：其他一代靶向药（凯美纳、特罗凯）可能也无法使癌症患者获益。

对于有糖尿病的癌症患者，可以尝试靶向药联合二甲双胍，因为很多研究已经证实是存在效果的。通过今年ASCO大会的临床研究，我们基本可以看出非糖尿病的癌症患者无法从二甲双胍中获益。

是不是糖尿病患者还是可以考虑联合用药？