本帖最后由 costa_na 于 2014-9-10 19:00 编辑
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成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎研究进展/ Z5 p# h( P& o- \, q7 u0 ~
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4 q! O |( I( K! l% [本文编译自 Expert Rev Respir Med 杂志近期在线发布的一篇综述，文章原作者为来自美国 MedStar 华盛顿医院中心的 Christian Woods 和 Gene Colice 医生。
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摘要 随着耐甲氧西林葡萄球菌菌株所致感染的增加，以及机械通气支持的大量使用（尤其是慢性病患者的大量使用），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为医院获得性肺炎的的一个主要病因。通常而言，社区获得性 MRSA 肺炎常继发于流感样疾病，且多见于年轻患者，但其发病率近年也在上升。 1 C& j/ z2 Y7 H
对 MRSA 肺炎保持高度警惕，以及尽早使用适当的抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素。但即使是获得了早期诊断和适当治疗的 MRSA 肺炎，其死亡率仍然居高不下。本文将对医院和社区获得性 MRSA 肺炎的历史差异，临床特点，及其诊断与治疗进行一综述。 9 Z/ V R8 }3 C' l3 V# y% ]
概述 从历史上看，金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎（CAP）的一种罕见致病菌，其在所有 CAP 病因中所占的比例小于 5%，且主要发生于患有流感人群中。而在医院获得性肺炎中，金黄色葡萄球菌也是其较为罕见的原因，并以老年患者最为常见。在过去的 25 年中，由 MRSA 引起的葡萄球菌感染比例大幅增加。 c* R- b% E- f9 l; F0 D, T2 W7 j9 L
而 MRSA 肺炎增加的部分原因，则与医院重症监护病房的实践变化有关。因为，危重患者（尤其是慢性病患者）延长的机械通气支持，近年来已经变得非常普遍。据估计，MRSA 在所有医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）病因中所占的比例，已经达到了 20~40%。
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众所周知，对于与医疗保健机构接触很少或根本没有接触的人群而言，社区获得性 MRSA（CA-MRSA）是其皮肤和软组织感染的一种常见原因。
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尽管传统的医院获得性 MRSA 菌株所包含的葡萄球菌盒式染色体 MEC（SCCmec）为 I-III 型，而 CA-MRSA 多含有 SCC MEC IV 型。CA-MRSA 也被发现含有编码 Panton-Valentine 杀白细胞素（PVL）的基因，PVL 是一种与组织坏死相关的毒素，可能因多形核白细胞的破坏而形成。
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2002 年，Gillet 等报告了法国 16 例由 CA-MRSA 引起的 CAP，其分离到的菌株含有 SCCmec IV 和 PVL。与医院获得性或呼吸机相关性 MRSA 肺炎不同，该研究中的 CA-MRSA 肺炎多发生在非常年轻，且更为健康的人群；患者往往先出现流感样症状，死亡率很高（63%）。 2 n! d8 `5 v0 K) a
2006 年，Hagman 等报告了在 2003-2004 年的流感季节，来自美国九个州的 17 例 CA-MRSA，其中 15 例是由 MRSA 所引起，而且所有这 15 例患者的分离菌株均携带Ⅳ型 SCCmec。
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在该研究中，患者的中位数年龄为 21 岁；70% 以上无基础合并疾病；死亡率为 29%。5 例死亡者中，有 4 例为 MRSA 引起的肺炎。无论是在社区还是卫生保健机构中，MRSA 都依然是肺炎患者的一个重要致病原因。
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Kollef 等曾对 2002 年 1 月至 2004 年 1 月期间，在美国 59 家医院就诊的 4543 例肺炎患者进行了一项调查，这些患者的诊断均经细菌培养证实。结果发现，分别有 8.9%CAP，22.9% 的 HAP，26.5% 医疗保健相关性肺炎（HCAP），以及 14.6% 的 VAP 是由 MRSA 引起。
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最近的一项研究报告了 2011 年在加拿大 11 家医院就诊的 MRSA 肺炎的流行病学及其预后。结果有 161 例患者被确定为 MRSA 肺炎。其中，45 例（28%）为 CAP，90 例（56%）为 HAP，26 例（16%）为 HCAP，并有 23 例（14%）为 VAP。MRSA HAP 和 MRSA VAP 的平均发生率分别为 0.32/ 万患者天，和 0.30/ 千呼吸机天。 , ~' \5 Q* j, _ T3 H. h
CA-MRSA 与医院获得性 MRSA 之间的比较 CA-MRSA 和医院获得性 MRSA（HA-MRSA）之间有重要的差异（表 1），而且两者需要通过分子学检验来进行鉴别。在脉冲场凝胶电泳检验中，大多数的 MRSA 分离菌株属于传统的 USA-100 或 USA-200 克隆组。 1 y& V' q' k/ O) d
尽管，几乎所有的 MRSA 分离株都携带 mecA 基因（该基因是 SCCmec 的一部分），但 HA-MRSA 菌株往往带有较大的属于 I 型，II 型或 III 型的 SCCmec；很少携带 PVL 基因；而且其大多数菌株常常对非β内酰胺类抗生素耐药。
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与之相反，大多数的 CA-MRSA 菌株在脉冲场凝胶电泳检验中属于 USA-300 克隆组。而且这些菌株倾向于携带较小的属于 IV 型或 V 型的 SCCmec；常常携带 PVL 基因；并较少对β- 内酰胺类抗生素耐药。
/ P' b4 N* j* t表 1.CA-MRSA 与 HA-MRSA 的典型特征 项目/分类 | | | 常见的SCCmec类型（克隆） | | I型，II型或III型 （USA-100，USA-200） | PVL毒素 | | | 常见受累人群 | | | 抗菌素耐药 | 常对β-内酰胺类抗菌素耐药；对克林霉素和复方新诺明多敏感。 | 常对多种类型的抗菌素耐药。 _7 X. X9 x% \- ^% }6 M! u
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Huang 等对 2003 年 12 月~2004 年 5 月期间，在一个单一机构内分离到 MRSA 的所有比例进行了一项回顾性分析。发现在 283 例可证实的 MRSA 感染中，有 127 例符合 CA-MRSA 的标准。其中 USA-300 基因型占到了所有 CA-MRSA 的 87%；而 USA-100 基因型在 HA-MRSA 中所占的比例最大，达到了 47%。
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与 HA-MRSA 菌株相比较，CA-MRSA 菌株对克林霉素和环丙沙星敏感的比例更高，其敏感率分别为 96% 对 48%，和 53% 对 14%。这项研究也有助于表明，CA-MRSA 和 HA-MRSA 之间的区别正变得越来越模糊。在该研究中，33% 的 HA-MRSA 菌株属 USA-300 基因型，而且其中有相当大比例的菌株对非β内酰胺类抗生素耐药。
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芝加哥大学医院在 2004 年 7 月到 2005 年 6 月期间进行的一项研究，进一步探讨了 HA-MRSA 和 CA-MRSA 之间在分子方面的关系。结果显示，在其所诊断出的 616 例 MRSA 感染者中，有 404 例（65.6%）存在符合 HAMRSA 感染标准的危险因素。 % q6 M) P. I& Y* e @
而且在这 404 例患者的分离菌株中，有 190 例（47%）携带有 PVL 基因，并有 166 例（41.1%）对克林霉素敏感。其研究的结论是，患者与卫生保健环境之间的关系，对于预测其 MRSA 的分子特性及耐药模式价值不大。 3 v0 Y7 y. R& u) ?
在由基因型 USA-300 菌株所致典型 HA-MRSA 疾病的发病率方面，许多研究都已报告了相似的增长 比例。在这些研究中，由 USA-300 基因所致医院感染的发生率多介于 20%~64% 之间。这进一步支持了下面的这一观点，即：以医疗保健系统的暴露作为预测 MRSA 基因型的单一决定因素，已不再是一个可靠的方法分类。 0 h) f+ f) [' v- ^0 z
美国疾病控制与预防中心（CDC）对于 CA-MRSA 感染病例的原始定义为：任何门诊或住院 48 小时内发病的 MRSA 感染，而且患者没有已明确的卫生保健相关危险因素，包括发病前一年住在长期护理机构内，血液透析，在细菌培养时存在留置导管或经皮置入装置，外科手术，或者先前从患者体内分离出 MRSA。
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由于 USA-300 菌株在 MRSA 感染中发生率的增加，以及 HA-MRSA 菌株在社区中获得性感染中的存在，CDC 的研究人员于 2006 年又提出了第三类的 MRSA 感染，即：医疗保健相关且社区发病的 MRSA 感染病例，这类病例均满足 HAMRSA 保健机构暴露方面的定义，但却是在社区内发病。然而，这个定义的缺陷是，保健机构暴露并不能排除社区环境下的 MRSA 感染。
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PVL 和 CA-MRSA Van de Velde 于 1894 年首先报告了 PVL。Panton 则于 1932 年证实了 PVL 和皮肤软组织感染（SSTI）之间的关联。在上世纪 90 年代初 CA-MRSA 出现之前，人们普遍认为金黄色葡萄球菌分离株中编码 PVL 的基因存在率不足 5%。 " ?8 W- z( e3 G) c1 i
Holmes 等的一项研究发现，在 2002 年因流行病学目的而送达英国金黄色葡萄球菌参考单元的分离菌株中，有 1.6% 菌株是 PVL 基因位点阳性；而从不同类型葡萄球菌感染患者中分离到的金黄色葡萄球菌，其 PVL 阳性率为 4.9%。 9 d% S B% f2 `; @& v$ Q
由于 CA-MRSA 的发现，一些研究已将 PVL 基因的携带与 CA-MRSA 引起的感染联系了起来。在这些研究中，CA-MRSA 的 PVL 基因携带率介于 33%~100% 之间。Diep 等研究了从美国旧金山湾地区住院和门诊患者临床标本中分离到的六组金黄色葡萄球菌菌株。 7 }& E. v. j; n$ t Q
他们发现，在所有 671 株临床分离株中，PVL 基因的携带百分比很高。其中，来自被监禁囚犯 MRSA 菌株的携带率高达 70%；而在外科临床专业门诊之外治疗的 SSTI 患者的 MRSA 分离菌株，其 PVL 基因的携带率也达到了 69%。 + j& X- g/ V6 C5 e ?' Z
另一项研究对 2000 年来自美国明尼苏达州 12 家实验室的 11000 例 MRSA 感染分离菌株进行了分析，结果发现 77% 的 CA-MRSA 感染患者的分离株是 PVL 阳性；而在引起 HA-MRSA 感染的分离株中，只有 4% 的菌株是 PVL 阳性。 ' m1 k3 M! I% h! w0 p/ J
PVL 能够溶解人类嗜中性粒细胞的细胞膜。也有证据表明其够抑制线粒体所致的细胞凋亡。在美国，PVL 基因在引起 SSTI 和坏死性肺炎等侵袭性疾病的 CAMRSA 菌株中的检出率已经很高。但 PVL 阳性菌株的检出率在全球范围内并不一致。 2 K& B( [7 F9 O6 ?$ S; L) f
究竟是 PVL 可以增加菌株的毒力，还是其仅仅是菌株其他毒力因子的一个标志，这是一个很难回答的问题。一些试图回答这个问题的研究给出混合的结果。voyich 等的研究使用小鼠脓毒症和脓肿感染模型，比较了 PVL 阳性和 PVL 阴性 CA-MRSA 菌株的毒力。 9 c+ j4 P, V/ O+ P
研究结果发现，PVL 阳性和阴性菌株的毒力相当。在吞噬作用发生后，两种菌株对人类嗜中性粒细胞的溶解能力，以及菌株的存活能力也相似。同样，Wardenburg 等的研究也发现，PVL 阳性与否，对其所致金黄色葡萄球菌肺炎的病死率没有影响。 # }! h% L, ?& ^/ Z0 v
在啮齿目动物模型中，接种 USA-300 菌株或 PVL 基因敲除菌株后动物的肺炎或皮肤脓肿发病状况没有区别。相反，Labandeira-Rey 等的研究表明，直接接种纯化的 PVL，以及使用噬菌体编码 PVL 补全的 PVL 阴性菌株感染，均可引起小鼠的坏死性肺炎。 + X/ A- P% a1 l2 w) r
这些研究之所以会出现不同的结果，有人提出了以下几种可能的原因。即：① PVL 对人类嗜中性粒细胞的毒性可能要大于对小鼠中性粒细胞的毒性。②PVL 的致病性可能与个别菌株产生毒素的量有关。③研究使用的动物模型不同，可能也是造成其研究结果不同的部分原因。 5 d6 S3 b: o! @/ x9 N2 g' E, E c
MRSA 肺炎的危险因素 与 MRSA 肺炎相关的常见危险因素列在了表 2 中。Wooten 等进行的一项病例–对照研究，对一个单中心为期 5 年的成人 MRSA 或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎住院患者进行了回顾性分析，旨在对总结与社区发生 MRSA 肺炎，以及住院发生的 MRSA 肺炎相关危险因素的特征。
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研究者将住院第一个 48 小时内收集的呼吸道标本培养阳性患者定义为社区发生病例；而标本收集于该时间之后的培养阳性患者则定义为医院发生病例。该研究共包括 619 例患者，其中 273 例为 MRSA 肺炎；对照组 346 例为 MSSA 肺炎。
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结果发现，烟草使用、慢性阻塞性肺疾病和最近的抗生素暴露等，可增加社区发病患者 MRSA 感染的风险；而吸烟、非法药物使用或最近的抗生素暴露等，则与医院发病患者 MRSA 感染风险的增加相关。 * w! v+ z$ m$ a9 H) i8 V
表 2. 与 MRSA 肺炎相关的危险因素 危险因素 | 吸烟 肺炎严重指数评分≥120 | 慢性阻塞性肺疾病 年龄≤30岁，或≥79岁 | 前30天内的抗生素暴露 前90天内的护理之家或熟练护理机构暴露 | 非法药物使用 细菌培养时或培养前的重症监护病房入住 | 前90天内的住院治疗 老年痴呆症 | 先前的流感或病毒性疾病 |
Jung 等对一所大学附属医院，在 4 年时间里收住的 943 例培养阳性细菌性肺炎进行了评估。旨在比较 MRSA 和非 MRSA 肺炎患者的临床特征，进而明确 MRSA 肺炎的相关危险因素。结果在 943 例患者中共确定出 78 例（8.2%）为 MRSA 感染。 * Z% F# t+ N8 L( A
Logistic 回归分析显示，与 MRSA 肺炎相关的危险因素包括：在前 90 天内的住院治疗；在前 30 天内的静脉使用抗生素暴露；以前的 MRSA 感染史；以及肺炎严重指数评分≥120 分等。 : u2 X; B. e; m# N9 T' t5 ^
最后，Shorr 等对 62 所医院在 4 年时间里收治的 5975 例肺炎患者进行了回顾性研究，旨在确定与 MRSA 肺炎相关的独立变量。在该研究中，共有 837 例（14%）患者的肺炎是由 MRSA 感染引起的。 7 G$ s% M/ P/ Y
而与 MRSA 相关的危险因素包括：年龄＜30 岁，或＞79 岁；在前 90 天内的住院治疗；在前 90 天内的护理之家或熟练护理机构暴露；在前 30 天内的静脉使用抗生素暴露；在细菌培养时或培养前的重症监护病房入住；脑血管疾病；老年痴呆症；以及女性糖尿病患者等。 1 A9 t5 S8 f$ S0 u5 [4 {' H, K( |& _
该研究还基于这些因素开发了一个风险预测模型。其中，新近的住院和重症监护病房入院记两分；而所有其他因素的存在均记 1 分，可能达到的最高总分为 10 分。总分≤1 分与 MRSA 的感染率＜10% 相关；而总分≤6 分时，患者的 MRSA 感染率将＞30%。该模型的有效性已在同一研究中得到了内部验证。
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临床表现 HA-MRSA 是 HCAP 的常见原因，而 HAP 和 VAP 通常发生老年人，且患者常有合并症。MRSA 肺炎在这些患者中的表现与革兰氏阴性菌肺炎的表现非常相似。在一项关注院内菌血症性金黄色葡萄球菌肺炎预后的研究中，MRSA 肺炎患者的平均年龄为 58.4 岁，其平均 APACHEⅡ评分为 20 分。 # J" Y$ z: u, j5 e) S
近 36% 的患者有糖尿病，88% 的人在诊断时正在接受机械通气治疗；同时，患者发病前在重症监护病房的平均停留时间为 9 天。在这项研究中，医院内菌血症性 MRSA 肺炎患者的死亡率为 55%。
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Shorr 等对一个大城市三级医疗教学中心在 3 年时间内收住院的肺炎患者进行了一项回顾性分析，并比较了由耐药病原体所致肺炎的比例。在 639 例患者中，分别有 431 例符合 HCAP 的诊断标准，208 例不符合 HCAP 的诊断标准。对 157 例 MRSA 肺炎患者的亚组分析表明，其中 85% 的患者至少有一种 HCAP 的危险因素。 . K9 p4 y. s4 q5 v
MRSA 肺炎患者的平均年龄为 60 岁，且 79% 的人有新近的住院史，30% 的人是养老院的居住者。57% 的 MRSA 肺炎患者需要入住 ICU，并有 53% 的人需要机械通气。作者发现，新近的住院史，养老院的居住者，以及入住 ICU 是与 MRSA 肺炎相关的独立变量。 H( i3 }6 d; R8 [4 N
与 HAMRSA 引起的肺炎不同，由 CA-MRSA 引起的肺炎往往发生在更年轻的，且更健康的患者人群中。从历史上看，CA-MRSA 肺炎患者先有流感样疾病史的比例超过了 75%。尽管葡萄球菌肺炎也可以产生类似流感样的症状，但在金黄色葡萄球菌肺炎患者中所见到的死亡，大部分都被归因于了其伴发的流感。 6 { _1 X* }6 E7 G
其他常见的临床表现包括严重的呼吸困难，缺氧，发热，白细胞减少症和咯血等。此外，低血压和胸部 X 光检查显示有多叶的空洞性浸润也常有发生（见图 1）。
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# [- U- h- ~% ?4 R/ {图 1.CA-MRSA 肺炎的影像学表现。（A）一位 CA-MRSA 肺炎患者的胸片，显示代表脓肿的空洞与液平。（B）一位 CA-MRSA 肺炎患者的 CT，显示存在空洞。 8 T7 G& O+ y' v% {1 g7 x& @
例如，最近的一项研究回顾了来自两个大型教学医院的 16 例 CA-MRSA 肺炎资料。这些患者的中位数年龄为 30 岁，其症状持续时间为 1～21 天（平均 9 天）。患者最常见的临床症状为气短（100%），咳嗽（87.5%）和主观发热（87.5%）。 ( Y; R3 G! q4 U- A
常见的临床特征包括心动过速（81.2%），呼吸急促（68.7%），发热（68.7%）及白细胞增多（62.5%）。 $ }- V/ G% u" F0 @* G5 C I( d
在胸部放射学研究方面，31% 的患者有肺多叶受累，25% 的人有弥漫性斑片状浸润，并有 43.7% 的病例存在肺部空洞或坏死。共有 36 例患者死于肺炎并发症，且这些死亡均发生在入院后的 72 小时内。有关金黄色葡萄球菌肺炎胸腔积液或积脓发病率的数据很少。 * V8 q3 [. ~ ]8 N- \1 U X
而在有关感染性胸腔积液病原体的研究中，MRSA 的发生率为 12%~19% 不等。Maskell 等对来自 434 例胸腔感染患者的胸腔积液进行了一项研究，期间，研究者对所有的胸水均进行了标准的细菌培养，并使用细菌 16S 核糖体 RNA 基因扩增和测序方法对胸水进行了细菌筛查。 , L t8 D+ f l, a% W/ I) }2 U" C
通过培养和分子生物学分析的联合应用，74% 的患者（320 / 434 例）胸水中鉴定出一种或多种细菌。
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其中，金黄色葡萄球菌的占比为 19%（55/396）。尽管在所有回收的金黄色葡萄球菌菌株中，有 40% 的菌株为 MRSA，但 MRSA 分离株在医院获得性肺炎患者中的占比高达 71%；而相比之下，其在社区获得性肺炎患者中的占比只有 21%。
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诊断 肺炎诊断的建立需经放射学上新发浸润性病灶的证实。但对于疑似的 HCAP，HAP 和 VAP 患者而言，要通过放射学发现证实其诊断，有时并不容易。因为，依靠胸部 X 光检查来确诊肺炎，缺少足够的敏感性和准确性，这在患者有潜在的胸部浸润病灶时，更是如此。 6 \9 t ~0 P% e) v$ r
例如，针对急性呼吸窘迫综合征患者的研究已经表明，胸部 X 光检查可漏诊 25% 以上的 VAP 病例，而且其诊断准确也率＜70%。此外，要确定 HCAP，HAP 和 VAP 患者致病菌也可能会有问题。因为，HAP 和 VAP 患者的血培养为阳性者只占少数。 % Y7 q9 T! K$ A- b% P' u0 b9 O
而且在 Torres 等所进行的一项研究中，只有 40% 的气管内微生物标本检查结果与肺活检结果一致，此外，其他的一些研究也表明，大多数的气管内微生物标本都不符合公认的、适宜的下呼吸道标本的标准。 & O& h( N, ]7 H+ e% B3 ?' j. ?% \
目前认为，采用一些更具侵入性的诊断操作来采集下呼吸道标本，并提供半定量的细菌检查结果，对于肺炎的病原诊断或许更有价值。这些操作包括支气管肺泡灌洗（BAL）和保护性标本刷下呼吸道取样等。 ( h! J# f5 T+ J- J
BAL 和保护刷标本的诊断阈值分别被设定为≥104 个微生物 / 毫升，和≥103 微生物 / 毫升。但可惜的是，这些阈值的设定没能将事先的抗生素应用纳入考虑范围，也没有公认的方法来调整随之而来的抗生素使用。
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由加拿大重症监护试验组进行的一项试验，比较了 BAL 液定量培养与气管内抽吸物非定量培养，对于确定疑似 VAP 机械通气患者可疑 VAP 致病菌的优劣。结果表明，虽然 BAL 组有明显更高的培养阳性率，但在患者的临床预后及其总体抗生素使用方面，这两种诊断模式之间并无显著差异。 . m3 l( g8 \8 U
可惜的是，该研究排除了已知为铜绿假单胞菌和 MRSA 感染的患者，而这 2 种细菌都是 VAP 最常见的病原菌之一。依靠传统的培养方法来诊断 MRSA 肺炎具有其固有的问题，而且，即使培养成功，这种传统的微生物鉴定也需要 48~72 小时来完成。 9 S) N3 a( z- g) q9 S
在这期间，MRSA 肺炎患者很可能得不到有效的治疗，并导致病情不必要的进展；而那些无 MRSA 肺炎的患者，也可能已接受了不必要的抗生素治疗，从而使其面临不良的副作用和风险。
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因此，目前的大部分的相关研究都一直将重点放在致病菌快速测试方法的开发方面，希望其能缩短 MRSA 的检测时间，并减少其引起的医院传播和感染风险。 - r, S" y0 \# {7 B" [
这些快速诊断方法包括显色介质的使用（有 MRSA 存在时，此类介质会出现一定的颜色变化），以及基于 PCR 的分子诊断方法等（后者可用于寻找 MRSA 特定的基因成分，如编码 PVL 或特定 SCCmec 类型的基因）。 0 a `4 }% l7 `) X5 P# l8 D
但令人遗憾的是，这些测试方法所需的高成本和较高的操作技能，仍然是其获得广泛应用的一大障碍。所以，目前人们仍在继续寻找更为便宜的快速分子诊断方法，以期实现 MRSA 肺炎的快速诊断。
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为了实现 CA-MRSA 肺炎的早期诊断，临床医生必须对其保持高度的警惕。美国传染病学会（IDSA）制定的成人和儿童 MRSA 感染治疗指南建议，对于重症 CAP 患者应经验性地开始针对 MRSA 的适宜抗生素治疗。
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其中，重症 CAP 被定义为具有以下任意一条表现的患者，即：需要入住 ICU；肺部存在坏死或空洞性病灶；或存在脓胸。
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对于存在任何以下关键特征的患者，都应高度怀疑其为 MRSA 肺炎，这些特征包括：前驱性流感样疾病，严重的呼吸道症状，高热，白细胞减少，咯血，或低血压等。咯血、肺出血常见于 PVL 阳性菌株感染的患者，这可能与 PVL 和α毒素的联合作用有关。 7 Z# E, c8 ^1 U$ u$ L" q
治疗 在病程早期及时应用适当的抗生素，可能是包括 MRSA 肺炎在内的所有肺炎治疗中最为重要的一环。一些研究已经表明，这一环节的治疗延误与 MRSA 肺炎患者的不良预后相关。 ( y! e6 N1 E1 d g( ~! I
Kumar 等证实，只有 50% 的脓毒性休克患者在其低血压出现后的第一个 6 小时内，得到了有效的抗菌药物治疗；而这种治疗每延迟 1 小时，都与患者死亡率 6.3% 的额外增加相关。 : z9 F. |" }' d( S. o3 Z' _
同样，Iregui 等的研究提示，VAP 患者初始适当抗生素治疗的延迟，具有更高的医院内死亡风险。Mortensen 等的研究也发现，遵从国家发布的治疗指南与 CAP 住院患者的 30 天死亡率降低相关。此外，Kim 等研究证实，延误 MRSA 菌血症及其无法根除感染灶感染（包括肺炎）的有效治疗，与患者的死亡率增加相关。
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在 2000 之前，万古霉素是 MRSA 肺炎的标准抗生素治疗；也是唯一可用于该病治疗，且预期可对 MRSA 产生抗菌活性的抗生素。但令人遗憾的是，万古霉素治疗金黄色葡萄球菌肺炎（特别是 VAP）时，其失败率高的让人难以接受。 " [9 S5 h! ~8 C+ x0 x% F+ Z
Gonzalez 等的研究发现，与万古霉素治疗菌血症性 MRSA 肺炎的相关患者死亡率分别为 50% 和 47%；而当以邻氯青霉素治疗 MSSA 肺炎时，患者的死亡率则为零。万古霉素的分子大小，是其治疗失败率高的一个重要原因。由于万古霉素是一种大分子药物，所以其较难进入肺泡内液之中（ALF）。
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ALF 中的万古霉素水平通常只能达到患者血清万古霉素浓度的六分之一。因此，可以预见，很难使患者 ALF 中的万古霉素水平≥4 毫克 / 毫升。而后者正是临床和实验室标准协会认定的金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的折点。 ! L$ |/ D( F! e) }
目前的指南建议，血清万古霉素的目标谷浓度应介于 15~20 微克 / 毫升之间；并考虑为严重的 MRSA 感染患者使用一个 25~30 毫克 / 公斤的负荷剂量。 - M/ X/ T) I5 h7 V# H4 Z/ B# n
这一建议主要是基于以下药效学数据得出，即：万古霉素的曲线下面积 / 最低抑菌浓度（AUC24／MIC）≥400 时，可产生良好的细菌学和临床反应，而与 AUC24／MIC≥400 相对应的血清万古霉素谷浓度即为 15~20 微克 / 毫升。 6 q/ P& D; Y9 ^" s. y" p. R
虽然药代动力学分析支持选用较高的目标血清万古霉素谷浓度，但这种用药方法还存在一些令人关心的问题。例如，目前还不清楚这样的万古霉素血清水平，相对应的 ALF 水平是多少。而且还有研究表明，万古霉素谷浓度和 AUC 值较高的患者，与那些相应值较低的患者相比较，具有相似临床预后。 % B' c' o# i# G
包括 Micek 等人的研究在内的一些研究已经证实，即使能够保证患者有足够的万古霉素血清水平，但 MRSA 患者的菌血症仍能持续数天。这一现象看部分性地通过以下原因来解释，即：万古霉素对 MRSA 菌株 MIC 的增加（≥1 毫克 / 毫升，会降低其对 MRSA 菌的杀菌活性。
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而这一解释也已得到一些研究的证实。Lodise 等的研究表明，更大的万古霉素剂量（≥4 克 / 天）与患者的肾毒性风险增加相关。此外，一个小的研究提示，在万古霉素基础上添加加利福平治疗医院获得性 MRSA 肺炎，可能比单用万古霉素更有效。 & e3 c% c2 A g8 J: ]* T% Y3 B
利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，其通过抑制细菌复制早期阶段的蛋白质合成而起效，并主要抑制细菌外毒素（如 PVL）的合成。该药于 2000 年在美国被批准用于临床。 + ^0 H( Y/ j/ d0 ?
利奈唑胺在体外和体内对于敏感和耐药的革兰氏阳性菌均有抗菌活性，其中包括链球菌，葡萄球菌和肠球菌等。美国 FDA 批准的该药适应症包括：治疗甲氧西林敏感菌或 MRSA 所致的医院获得性肺炎；以及由 MRSA 引起 CAP。 ( K3 |# N4 s% Z: [6 {& S
与万古霉素相比较，利奈唑胺具有更好的肺部药代动力学，在整个剂量间歇期间，其 ALF 中的药物浓度均能超过其对 MRSA 的 MIC。 * y& j7 H/ T) J% X1 C& i# u$ H
两个前瞻性，随机，双盲试验比较了固定剂量的万古霉素（1 克，每日两次）加氨曲南，和利奈唑胺加氨曲南对医院获得性肺炎的疗效。结果显示利奈唑胺不劣于万古霉素。然而，一项针对这两个试验合并数据的回顾性分析则显示，接受利奈唑胺治疗组患者具有较高的存活率（80% 比 63.5%）和临床治愈率（59% 比 35.5%）。
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但也有人因为这种数据再分析没有前瞻性地定义相关的方案，而对其提出了批评。而且，这两个研究中只有 7.3% 的患者为 MRSA 感染。此外，这两个研究中万古霉素治疗组较高的死亡率和较低的临床治愈率，也可能与其使用固定剂量万古霉素配方所致的剂量不足相关。 + X/ n3 Z! i/ |: r' k* \# E
目前的指南建议根据患者体重确定其万古霉素初始剂量，并通过剂量调整，使之达到指定的血清水平。
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由 Wunderink 等进行的 ZEPHyR 试验是一项前瞻性，双盲，比较 - 对照性多中心试验。其比较了利奈唑胺与万古霉素（根据体重和药物谷水平来确定和调整后者的剂量）治疗，对于由 MRSA 所致 HAP 或 HCAP 住院患者的效果。 2 r5 Z& I. f9 b0 m/ s
结果显示，在完成了研究方案的受试者中，利奈唑胺治疗组患者在研究结束时的临床成功率，显著高于万古霉素组（57.6 % 对 46.6%）。两组患者的 60 天死亡率相似；但万古霉素组出现肾毒性的比例较利奈唑胺组显著增高（18.2 % 对 8.4%）。
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上述研究表明，利奈唑胺对于 MRSA 所致 HCAP、HAP 和 VAP 的治疗效果不劣于（如非优于）最佳剂量的万古霉素治疗。
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IDSA 制定的成人和儿童感染 MRSA 治疗指南将万古霉素（A-Ⅱ）和利奈唑胺（A-I）都列为了 MRSA 肺炎的一线治疗。指南建议那些有潜在药物性肾损害；联用肾毒性药物；或万古霉素 MIC≥1 毫克 / 毫升的 MRSA 感染患者，选用利奈唑胺治疗，而不是万古霉素。
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对于利奈唑胺治疗 MRSA 肺炎所致的医疗成本增加已引起了人们的一些关注。Mullins 等针对利奈唑胺和万古霉素治疗 MRSA 所致医院获的性肺炎进行了一项成本 / 效益分析。结果发现，与利奈唑胺相关的医疗成本增高几乎完全被其对生存率的改善，以及与生存率改善相关的医疗成本降低所抵消。
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对于 MRSA 所致医院获得性肺炎的其他治疗选项包括头孢洛林（ceftaroline），特拉万星（Telavancin），如果可用的话，还有泰地唑胺（Tedizolid）。 头孢洛林是一种广谱头孢菌素类药，对包括 MRSA、万古霉素中敏或耐药的金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性细菌有杀菌活性。该药对 MRSA 菌株的抗菌活性较强，对于其中耐其他分类抗菌药物（如糖肽类，达托霉素，克林霉素，复方新诺明利奈唑胺）的菌株也有效。 4 t. \! z9 n4 @0 d0 R
头孢洛林已获得美国 FDA 的批准，可用于 CAP 和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗。虽然尚未评估该药对于医院获得性 MRSA 肺炎的疗效，但有一项研究显示，头孢洛林对 55 例 CA-MRSA 肺炎的治愈率为 72%。 " O1 A4 ~! F1 s5 L, j
特拉万星是一种脂糖肽类抗生素，对包括 MRSA 在内的革兰氏阳性菌具有杀菌活性。FDA 已批准其用于金黄色葡萄球菌所致复杂 SSTI、HAP 和 VAP 的治疗。
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最近，Corey 等对两个相同的随机，双盲，比较对比 II 期试验数据进行了一项事后分析研究，这 2 个试验均对特拉万星和万古霉素治疗医院获得性肺炎的效果进行了比较。
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该事后分析表明，特拉万星对所有病原所致医院获得性肺炎的疗效不劣于万古霉素，但特拉万星对于金黄色葡萄球菌所致医院获得性肺炎的治愈率，则优于万古霉素。两组患者的 28 天生存率相似，但接受特拉万星治疗，且原先存在中度至重度肾功能损害患者的 28 天生存率较低。
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该研究作者的结论是，特拉万星只应在患者没有合适的替代品可用；经权衡利益大于风险；且存在中度至重度肾功能损害的情况下，才考虑选用。
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泰地唑胺是一种新的恶唑烷酮类药物。已有研究证实其在体外对耐药革兰氏阳性菌的活性要强于利奈唑胺。来自比较性临床试验的数据也表明，泰地唑胺具有较少的骨髓毒性。该药目前正在接受审查，以获准用于 SSTI 的治疗；但将其用于医院获得性肺炎治疗的开发计划还未浮出水面。 ' [$ L7 ~8 S L) i1 u* J
然而，在健康成人中进行的 I 期临床研究已表明，泰地唑胺在 ALF 和肺泡巨噬细胞中的分布情况显示出非常有希望肺部应用前景。 3 C( }$ u% S3 B1 C
对于 CA-MRSA 而言，先前已讨论过的抗生素也可按照上述的要点用于其治疗。此外，由 Martinez-Aguilar 等进行的一项研究，比较了儿童 CA-MRSA 与其 MSSA 肺炎使用克林霉素、万古霉素、或β- 内酰胺类抗生素治疗时的预后。治疗的结果， 在侵袭性 MRSA 感染的亚组患者中，克林霉素被证明是一种有效的治疗。因此，其也被 IDSA 指南列为儿童 MRSA 感染治疗的一种选择。一个小的随机试验发现，复方新诺明对预防严重烧伤患者的 MRSA 肺炎是有效的；但其在 MRSA 肺炎中的治疗作用，还需有更多的研究来加以明确。 ; W/ r! J6 n5 ^8 o) o g
对于侵袭性 MRSA 疾病的治疗，许多医生建议在另一个有效抗生素治疗的基础上，添加蛋白质合成抑制剂（如克林霉素或利奈唑胺），或静脉注射用免疫球蛋白，作为其辅助治疗。添加这些药物的目的，通常是为了抑制一些金黄色葡萄球菌毒素的产生。 ( j) C/ N' v9 K6 e% c! a( F: D# p
目前的 IDSA 指南并未推荐这种做法用于所有成人 MRSA 感染的治疗；但该指南标明了可考虑使用这些药物的特定情况，其中包括坏死性肺炎。英国健康保护局的 PVL 相关金黄色葡萄球菌感染治疗指南，推荐联用克林霉素、利奈唑胺和利福平作为坏死性肺炎的经验性治疗。
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这些指南也建议，当认为其好处大于风险时，也可考虑在这些方案的基础上添加静脉注射免疫球蛋白治疗。 - ]/ @1 \4 s |. G
可用于明确 MRSA 肺炎的适当疗程的资料很少。最新相关指南对这一问题的态度也很含糊。其只是声称，根据感染的程度，MRSA 肺炎的疗程应为 7~21 天。 Chastre 等的研究比较了成人 VAP 使用 8 天或 15 天抗生素治疗的效果。结果发现，在接受适当的初始经验性治疗的患者中，较长或短较抗生素疗程的效果相当，除非患者的病原菌为非乳糖发酵革兰阴性杆菌。
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然而，许多专家认为，这项研究的结果不能直接应用于 MRSA 肺炎的治疗，因为在该项研究中，MRSA 肺炎只占到了所有患者的 7%。
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在 ZEPHyR 研究中，患者接受研究治疗的平均疗程为 10 天，其预后也与先前的研究类似。基于这些研究，大多数专家都支持 MRSA 肺炎的治疗时间应为 8~14 天。如果患者存在菌血症，则需考虑到其存在复杂菌血症的可能，此时可能需要更长疗程的抗生素治疗。
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预后 一些研究已经试图确定甲氧西林耐药是否与金黄色葡萄球菌肺炎的死亡率增加有关。其中，Rello 等的研究提示，MRSA 所致 VAP 与 MSSA 所致之 VAP 相比较，前者有更高的菌血症发病率及更差的预后。但那些调整了相关风险因素和混杂因素的新近研究，并没有显示出 MRSA 肺炎和 MSSA 肺炎的预后之间有任何差异。 " }6 ?' i" t6 J+ M- _6 X
与 MRSA 肺炎较差预后相关的风险因素包括：疾病的严重程度增加，存在多器官功能衰竭，感染分离菌的万古霉素 MIC 升高，开始适当抗生素治疗的时间延迟等。与 MRSA 肺炎相关的粗死亡率介于 17%~73% 之间，而可归因于该病的死亡率估计在 10%~40% 之间。
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专家评论和五年展望
) Y9 r8 K' P q2 y3 i1 o! ]MRSA 仍然是 HAP 和 CAP 的重要病原菌。但即使是对其保持了高度的临床警惕，并能早期开始适当的抗生素治疗，这 2 种疾病的致死率仍然很高。 随着广谱抗生素的持续的使用，免疫调节药物使用的增加，以及现代模式所带来的寿命延长，MRSA 作为肺炎的重要病原菌，可能仍会持续一段时间。正如本综述所概况的那样，对于 MRSA 肺炎的诊断和治疗仍存在的许多挑战。 1 n( J; g! v4 s" w
在未来的 5 年中，持续的研究努力将集中在改善患者的生存，以及开发新的、可帮助快速检测 MRSA 的快速分子诊断检测方面。与现行标准的微生物检测技术相比较，理想的诊断检测方法应能更迅速地检测出 MRSA 的存在，不需要太高的技术专长，且在广泛使用时有适当的成本 / 效益比。
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在接下来的 5 年里，对于开发 MRSA 肺炎的新疗法，人们也会有持久的兴趣。其中的一个重点领域，或许是能否将抗菌肽作为一种可与抗生素联用的辅助疗法。Hou 等研究了抗菌肽 LL-37 和 IDR-1 对 MRSA 肺炎小鼠模型的影响。结果发现，这些肽的使用可减轻或减少小鼠模型的炎症程度和炎性细胞因子释放，并能恢复其肺功能。 & @* g+ ] X3 s+ Q% [# ?% f
Robinson 等最近的研究也表明，对于发病前有或无流感感染症状的 MRSA 肺炎小鼠模型而言，添加内源性脂质运载蛋白 2（一种有抗菌性能的铁结合蛋白）治疗，可减轻其肺部炎症，提高对金黄色葡萄球菌的清除能力，并减少其因病毒感染所致的病情恶化。 & k8 y) b [4 V& Y) ]
在减少 MRSA 肺炎引起的细胞因子反应方面，抗菌肽所扮演的角色，在未来的 5 年里，可能会得到进一步阐明。 # {- G1 b, x5 c& ^+ y
另一个会得到持续关注和研究的领域将是研发针对特定金黄色葡萄球菌毒素的单克隆抗体。尽管这方面的研究此前一直在进行，但在这些药物可以广泛使用之前，还需要进行继续的研究。 / A0 R# w6 ^6 Y7 G+ ^
最后，人们还将继续致力于开发可以抗金黄色葡萄球菌的疫苗。Spaulding 等最近发表的一项研究发现，接种金黄色葡萄球菌的细胞表面抗原会加重被接种者的病情，而接种抗分泌性毒力因子可对金黄色葡萄球菌感染提供保护作用。该研究对于有效疫苗开发的下一步探索，很可能会有举足轻重的作用。 " X1 J* V, y' ^" X. X9 A
关键问题 •耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是医院和社区获得性肺炎的一个重要原因。 $ O, ^: h/ P+ |+ p- R7 _
•在区分传统的医院获得性分离菌株感染与社区获得性 MRSA 感染方面，医疗环境暴露对其的预测价值不大。 7 Q! p2 Y$ _( @* ]9 l- A
•医院获得性疾病多见于有潜在并发症的老年人，而社区获得性疾病倾向于在年轻人群中发生，且常常与流感样的前驱症状相关。 ' r" P; Q' y6 U/ ~( j8 a
• anton-Valentine 杀白细胞素在社区获得性 MRSA 肺炎中的作用仍然不完全清楚。 ; |8 a! U/ J; b' |
•诊断 MRSA 肺炎与诊断其他所有肺炎一样，都充满了的困难和挑战。
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•万古霉素治疗的临床失败率仍然很高，而利奈唑胺可能会提供一个更好的治疗选项，但后者还需要进一步的研究。 " E; J8 F/ G* T
•开发可以早期诊断 MRSA，且符合成本 / 效益的快速诊断测试，很有必要。
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•未来的研究可能会继续致力于以下产品的研发，即：可以改变炎性反应程度的抗菌肽，针对特定金黄色葡萄球菌毒素的单克隆抗体，以及相关疫苗等。 5 g" b: T, ^' F2 d& f
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显身卡
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