母亲腺癌，脑转，骨转，化疗失败，靶向轮换4年记录！易瑞沙，9291，2992，184，阿...

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祝您的家人身体健康

同时也祝你的家人健康，一切顺利！

本文是转载南宁阿梁的内容

一、９２９１简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对“EGFR+T790M”双突变的癌细胞，需要同时抑制EGFR和T790M。4002不少病友已经试过。4002的缺陷主要有2个，一个是EGFR部分攻击力不够，需要联用EGFR类药；二个是不容易入脑。

由于专利纠纷，4002连人体临床都没有开展。但９２９１对市场的争夺步伐显然不会因为对手的4002陷于专利纠纷而停止。4002研发过程中合成过的无数个化学药物，4002无疑是NO.1。4002的研发者显然没有那么多时间再弄出来一种比4002更完善的新药，不出意料的话，他们重新开发的结构相似的CO-1686，应该是其中的NO.2。主力因为专利纠纷不能上场，那就换替补上场。而CO-1686也延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷，单药CO-1686所需要的剂量大，因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-９２９１则是CO-1686的竞争者，在EGFR攻击力方面有明显改进。


二、剂量

９２９１具有同时抑制T790M和EGFR的作用，我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中，T790M部分取4002来参照，EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分：估计T790M部分９２９１(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分：估计９２９１对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于９２９１、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话，EGFR部分的剂量维持最初的推测不变：９２９１(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者，建议９２９１从75mg或更高一些试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或联特。如果需要联易或特，可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者，建议９２９１可从48mg试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或2天1片特。不过EGFR耐药时没有远端转移的患者属于少数，所以９２９１适合用低剂量的患者并不多。

5、９２９１虽然入脑能力比4002强一些，但对脑转的表现仍不算太突出，如脑部出现T790M耐药，建议可从９２９１(96mg)试起，入脑效果不好再考虑加量或脉冲吃法。



三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用９２９１。

(2)、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。９２９１压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


2、4002耐药患者。我家4002九个月耐药后使用９２９１仍得了七个月，９２９１分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子，可能4002和９２９１对T790M的抑制机理不同，4002耐药后９２９１仍有机会有效。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用，估计对心脏有影响，我家观察到的是心率有所升高。



五、先上4002还是先上９２９１

这个问题我思考了很长时间，最近才逐渐清晰，就是先上4002更有利。原因如下：

1、虽然4002的EGFR部分弱，但也造成了4002用法相对简单的优点，就是4002通常要联EGFR类药。比如直接试“4002(150mg)*2次+特”，有效就是T790M类药有效，无效就是T790M类药无效，十分简单明了。

而９２９１的麻烦在于９２９１的EGFR攻击范围没有易、特广，如果单药９２９１无效的话仍不能确定T790M类药无效，仍要再联EGFR类药才能确定T790M类药是否真的无效。

2、９２９１的入脑能力比4002强一些，如果没有脑转的话就不必先上９２９１。

如果先上９２９１，如果９２９１耐药后出现了脑转，那后面上4002对脑转恐怕就不大理想。反过来，如果先上4002，如果4002耐药后出现了脑转，那后面上９２９１则仍有一定机会对付脑转。

即使已经出现脑转，如果脑转症状还不是需要迫切处理的话，不妨先上“4002(150mg)*2次+特”看入脑效果，同时根据对体内的效果来判断T790M类药是否有效。


（以上剂量均为YL量）

谢谢关心，挺好的

      对晚期非小细胞肺癌的治疗的若干认识
【说明】
以下文字出自于一位晚期肺腺癌患者（非医生、非学者）家属之手，纯属一个草根从与癌共舞网站、网络文库、国外网站学习之余结合治疗经历的主观认识。文中出现的结论有助于新手借鉴，但同样有争议甚至错误的结论，仅作借鉴，切勿照搬！同时也希望高手指正，更好的帮助后来之人。
一、确诊后怎么办？
最严谨做法是尽快取得病理和基因检测和免疫组化，依据检测结果采取最科学合理的治疗方案。有条件者尽可能多跑几个医院多问几个专家。事实上，种种原因，草民很难在第一时间取得病情的全面状况。病情不等人，这个时候就得“试”。下面是“试”的几点依据。
1.       脑转：若一开始就发现脑转，若不能手术，本草根的观点尽可能先放疗，后续的治疗手段对于脑转效果均不如放疗来的干脆。放疗后后续靶向、化疗选择余地治疗效果会更佳。
2.       鳞癌：对于鳞癌，到现在为止还未找到确切的驱动基因，因此放化疗是首选。
3.       腺癌：明确EGFR突变、ALK融合者，优先上靶向。明确野生者，首选也是放化疗，明确野生者硬上靶向有效率很小，还有可能会对后续化疗产生负面影响（降低效率，降低ps评级）
二、EGFR突变者选易还是选特？
1.初次使用
有人说特的血药浓度3倍于易，因此疗效比易好，其实本草根从各方获得这么个信息：血药浓度高低对于同一种药物而言，浓度在一定范围内效率的确与浓度正比。但对于两种不同药物讲血药浓度没逻辑依据的。其实真正衡量抑制肿瘤的强弱不是看浓度，而是看作用于广义EGFR表皮生长因子受体的半抑制浓度（ic50）ic50值越小，抑制能力越强。易的该值远小于特。易特两者的分子结构不同，它们与个体核内激酶蛋白的结构结合的牢固效果就好，结合的不好效果就不好。用易还是用特，这个完全是由体内激酶蛋白的个体差异决定，用之前谁也不知道哪个效果好。当然，吸烟者，用特效果好于易，这个的确是浓度影响（吸烟者会降低血药浓度）大量病例中已经验证。
2.易瑞沙能有效控住肺部，但是转移灶控制不良
更换特罗凯是一种可行的尝试
3.易耐药后要不要用特？
也是由于受到浓度影响，有的人易耐药后用特，其实这个观点是前几年药物没更上的无奈之举。这里讲一下易耐药用特仍然有效的可能原因：
①体内一开始存在L74突变，特对付这个突变有效，而易不能。
②对于T790M突变两次突变者，特罗凯的分子结构特点使得它仍可以到达激酶蛋白的小块区域继续发生作用
个人的观点易耐药后，即使有效，特的有效时间不长（不排除特例），可以通过化疗或后续靶向后回特再尝试。
4.脑转后用易还是特？
对于脑转的病人，血脑屏障已经破坏，药物入脑与浓度有关，因此用特好于易。
三、盲试易特无效怎么办？
1.鳞癌：在放化疗可以的情况下还是积极放化疗，除次之外可供选择的靶向药物较少，概率也很小。可以尝试的药物：阿法替尼、bkm120（单药）、克唑替尼，阿西替尼容易引起出血，对于中央型、肿瘤尺寸特别大者慎重。
2.腺癌：在放化疗可以的情况下还是积极放化疗，若继续靶向，可参考下面几点信息
①大量数据表明，对于大陆、台湾地区女性来说，在EGFR、KRAS、CMET、BRAF等常见基因野生的情况下，ALK阳性率可以达到30-42.5%，同时，克药还有CMET、ROS1两个靶点。因此克药是首选。
②用抗血管生成药物阿西替尼
③阿法替尼
阿法替尼对于原发20位点突变的两种亚型有效：S768L突变、her2突变
④对于易特短暂有效而快速无效者，这类患者变数最多，也最麻烦，最好的办法是做基因检测。有报道称可能存在KRAS突变，也可能在下游通路的快速上调引起，可以联合6244、184、120、做尝试。
四、如何对付易特的耐药突变
I耐药原因：T790M突变，CMET扩增，790与met混合型，HER2扩增，下游通路上调，旁路信号激活（差），小细胞转化(差)，TPEN失调或缺失（差）上皮间质转化（极差）以及未知的其他原因。
II 对付T790M突变，CMET扩增策略
两者占耐药突变比例超过接近60%，790耐药往往表现为有易特时间较长（超过6个月），进展期变现为缓慢进展；CMET则易特时间较短，这种扩增细胞侵袭强，恶化程度高，进展迅速，好发于骨、肝，代表着比790更差的预后。
（1）若患者ps评级较高，年纪轻，则首选放化疗。全身转移较多，考虑全身化疗，有效4-6个周期后，尝试回一代TKI(易特互换)，转移部位单一则可以考虑局部放疗或介入等手段后继续原来的一代TKI。
（2）患者不能、不想化疗
①以前用药时间长（一年左右），进展缓慢者，优选考虑4002或9291，换药时候个人推荐单药（特别是9291），进展缓慢者，体内790细胞比例一定较多，若有效，肿瘤肯定会得到控制。等到再次失控时候， 部分790细胞可能会复敏，这时就再联合易特。4002考虑到e点能力，可以留半片易特，取得效果后，果断单药，过量的e点不仅会打击野生的EGFR而增加副作用，可能还会刺激更多的790.
②以前用药时间较短(6个月以内)，进展快速者，个人推荐先联合cmet抑制剂（184、280、克）
③以前用药时间较短(6个月以内)，进展较慢者，而无远端转移，这种情况可以用2992，若取得效果，则很可能是790，以后可以大胆上4002、9291.若无效，则先考虑cmet扩增。
五、关于换药的看法
1.要不要主动轮换：癌细胞的险恶在于经过单一方案长期治疗百分百会适应和变异。如何在遏制肿瘤的时候，尽可能的延长肿瘤变异时间，这就要求我们在治疗过程中尽可能找到打压肿瘤诸多办法，从而保持靶点的持续敏感性，实现与癌共存。纵观最近的各方信息，医学界对于“综合应用放化疗靶向治疗可以取得最佳治疗效果”也趋向认同。这里就存在一个问题，到底是主动换还是被动换？从肿瘤随单一方案治疗时间的变异特性推理，主动轮换无疑更有利，最终的生存期或许可以延长。
若你有具备下面几个条件在：
① T790M耐药、身体状况良好
②有一个敏感的肿瘤指标
③后续有比较有把握的后续方案
④有一定得学力
⑤有足够的胆量
若上述条件条件漏一个，以下文字忽略。
2.轮换的策略
①轮换毕竟有风险（少数人轮换失败后很惨），本草根觉得，可以在易特耐药苗头（cea从下降到稳定再次上升）出现时可以尝试
②相同靶点在每一轮中，尽可能采用不同分子结构药物（如第一轮易第二轮就特，原因在一中已说明）
③2992控制790能力较弱，应该用4002和9291进行轮换
④阿西这个药物有效率其实不高，早期的实验有效率只有10%左右。况且目前抗血管类药物可以搞到只是针对V靶点，在效率不佳或乏力的情况下，可以采用化疗联合其他抗血管类药物（培美+小剂量凡德他尼；多西+BIBF1120，培美+小剂量2992）尝试。
六、非小细胞肺癌常见靶向药物（不含alk类）特性之见解
药物
主要靶点分布
主要靶点能力
入脑能力
易瑞沙
E
强
中
特罗凯
E
强
强
阿法替尼
E/T790M/HER2
E强/T弱
弱
达克替尼
E/T790M/HER2
E中/T弱
最强
wz4002
E/T790M
E弱/T强
弱
Azd9291
E/T790M
E中/T强
中
Bkm120
PI3K
弱
强
卡博替尼
CMET/ V1V2V3/ROS1
C强
中
凡德他尼
E/V2V3
E弱/V弱
弱
BIBF1120
V1V2V3/FGFR1/2/3 PDGFRα/β
弱
弱
阿西替尼
V1V2V3/PDGFR/CKIT
V强
弱
多吉美
V1V2V3/PDGFR/FLT3/RAS/BRAF/MEK/CKIT
各方弱
弱
索坦
V2V3/PDGFR/FLT3/ /MEK/CKIT
V强
弱
司美替尼
MEK
弱
弱

转自平安的帖子
---可逆不可逆结合：
   易瑞沙、特罗凯与EGFR非共价结合，结合得不紧，所以是可逆性结合。
   BIBW2292等与EGFR共价结合，结合得紧，所以是不可逆性结合。
----易瑞沙等耐药:
   目前认为是：易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。
------不可逆抑制剂对易瑞沙耐药（EGFR的Ｔ７９０Ｍ突变）有效：
不可逆转的小分子表皮生长因子受体抑制剂共价键结合于ＥＧＦＲ催化域ＡＴＰ 结合位点边缘的cyc-797，从而药物浓度大幅升高并提供持续的封锁效应，因此能进一步增强对肿瘤细胞的抑制。由于它和ＥＧＦＲ结合的方式异于易瑞沙、特罗凯等，所以在某些耐药机制如Ｔ７９０Ｍ突变存在的情况下仍保持活性。关键词：共价键结合；ＡＴＰ 结合位点边缘的cyc-797。
----- BIBW2292耐药后是否对易瑞沙还有效：
肿瘤耐药机制实在太复杂了，目前为止说不清！总之，还是憨氏理论是真理：试了才知道！
吉林一院那大夫“耐药是肯定的，还说这个药耐药了在用回易基本无效”。这结论下得肯定是武断的！缺乏理论依据、缺乏大范围临床试验验证。

就我的有限的知识推测：
1、如果你已经对易瑞沙产生耐药了，再用BIBW2292有效。但用过BIBW2292后再用已经产生耐药的易瑞沙可能肯定无效。因为BIBW2292不能修复突变了的ＥＧＦＲ基因。可是，关键是本论坛的主流指导思想是轮换着吃、不要等到耐药再换药啊。
2. 假设BIBW2292耐药是诱导了EGFR突变---目前的主流、公认耐药机制。肯定也不会恰恰是Ｔ７９０Ｍ突变啊。这种可能性太小了。怎么可以下结论说2292耐药就易瑞沙一定无用呢。他们二者的结合位点、结合方式不一样啊。

此文转载南宁阿梁关于3759的解说


当T790M类药耐药之后，azd3759进入大家视野，大家寄希望于azd3759是９２９１的后续药。但实际情况是，虽然azd3759有些病友有效果，但大多数病友实际使用效果并不好。

azd3759到底是个什么药，大家争议也比较大。直到今天百度看到azd3759的分子结构式的时候，我才恍然大悟，azd3759显然就是易瑞沙的入脑版。

易瑞沙的分子结构式：
  

azd3759的分子结构式：
  

很明显吧？除了尾巴有点改变以利于入脑之外，其他部分和易瑞沙基本一样。

如果我估计没错的话，这是易瑞沙研究人员的衍生研究成果。阿斯利康当初把易瑞沙的设计剂量定得偏低，难以入脑，在和特罗凯的入脑效果对比中处于劣势。于是把易瑞沙改动一下，提高入脑能力，于是azd3759诞生了。


二、azd3759的适用范围

易瑞沙的入脑版，理解这点，我们就很容易理解其主要用途：入脑+抑制EGFR。

1、如果没有脑转的患者，就不必上azd3759。有着成本更低的易瑞沙、特罗凯，控制体内的EGFR轮不到azd3759。

2、如果特罗凯能入脑，则成本考虑，控制脑部的EGFR也轮不到azd3759。

3、如果体内已经“EGFR+T790M”双突变，脑部只有EGFR突变的话，可以用4002联azd3759，如果体内EGFR不够力的话再联点易或特。

4、如果脑部也已经“EGFR+T790M”双突变，９２９１能入脑但９２９１的EGFR攻击范围不够广而需要联EGFR类药的话，可以用９２９１联azd3759。

我估计“莉”最初用azd3759效果不是很理想，直到半个月后联９２９１就一星期不到症状完全改善，估计就属于脑部耐药癌细胞在９２９１的EGFR攻击范围之外需要联EGFR类药的情况。

5、由于299804虽然容易入脑但通常控制不住体内，所以估计azd3759会把299804的位置挤下一位。

不过，类似于易、特耐药后2992由于药性差异而能短期有效，我猜测azd3759耐药后299804可能也有机会短期有效。


三、剂量

从临床数据来看，估计要上到每天100mg*2次或更高。参考易瑞沙，估计azd3759的最大耐受剂量可能会在每天1000mg。

目前azd3759仍处于试药初期，具体剂量仍需要大家不断摸索。


四、虽然azd3759并不属于９２９１的后续药，低于大家的期望，但在EGFR类药入脑方面azd3759也是一个明显的补充，应该有不少病友会受益。