PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
& p/ v& R7 r5 M9 m6 L! J+ p) i# K1.简介6 K) s# I% \6 o9 i/ i# ]
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib" r$ y6 S# T4 |9 \4 Z0 R
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine : s& W( L* R- l+ e) ~
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺2 E" J1 p7 y% o9 K9 @0 ~
分子量:410.4
& |8 L2 Q% B+ y, O3 ]6 y; U( k* X研发药厂:诺华制药,Novartis
9 S4 M: _, x" ^! H. H临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
+ @: @$ n. S" v& Z) R1 ]0 k临床药:游离碱=1.1:1( Z# w. R) }9 A K# j( u: F
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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$ s* z! x# u* W3 A" K1 `Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 u) I7 N% [/ ^! N8 g* K" `
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" u' P/ x) B" P( {. v' p7 H2. 剂量和给药方法
2 y- M9 z" T+ b' n' ?5 q% C( oBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
; q) [# P! F2 T; l6 @每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
; S, z( ~& }+ _% I2 d
0 |) t' l) C6 U& {+ |9 @3 副作用和处理方法; b9 y" c6 [8 c+ e
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。3 s, S1 e5 b1 T8 _% z
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。1 E0 Q" q# c$ W8 W
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
: `: o1 B9 Z6 M3 C/ ^6 `2 m 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。, p9 K1 ^2 x2 O6 y
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。6 a2 {+ o1 n# F% ^
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。, ?7 a8 Z4 i4 Z8 p+ X, S; K) ~
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
# u3 F* `. Q9 m! z0 H注:易蒙停的使用
0 [3 s* K- D8 r; o: M1 B易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
% C/ d- o0 V* F' \/ t( M若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 C3 P" G! F, g( ?, ]: B避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
3 H$ Z: n4 r. O注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
% X! q+ j2 k- X9 `8 ~其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。 i. |+ y# Z6 `$ `
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
) g6 t+ {" H0 O2 g2 B9 l; y(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。; t- e- h! e, Q( t2 {- m" A8 y
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。+ {4 w/ w( E' p. F& y7 O
四磨汤口服液; D- A& [# J) ~, \, K3 z) \1 z% G
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。' B& l) f' ?5 C4 ] R' Y
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。) p, X$ K. P. E
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
& _' M4 {1 e0 F(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
9 Q0 E( N. y* y, Q(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。4 Q! c( G1 |; S4 w" s% B
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。+ U: @% T+ q5 g: k$ s
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
* i8 E! {: q( m, r% b* f& b药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
6 i* f9 a* S3 c4 背景:
- ]7 V G; K( U- f6 Y+ V6 u2 C克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
0 @# R9 Y+ D3 N x! R方法:
+ B5 e: E) ~: k+ S; o对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。' s$ a' G, {& d# o4 n
小组结果:
G0 f: C' C$ V3 T2 v" ^2 ~5 p+ \15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
* r& f8 x! g% J最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
3 s2 B& k2 E+ S9 B& z4 v2 LB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
& K' V' q. X, I结论:3 ?; Y" P9 N2 g/ j6 e6 c% Y1 T
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702965 b8 g* z, J% t
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
$ c: _) \# T7 w! ~5 |# M1 P K. |& y: xhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full4 `1 a) ]5 z8 i5 S
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
4 w% k. m' r* E$ O2 u5 h, @(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
) S5 ]* a) ?1 |6 e' P7 }3 fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
. |# c5 |2 T; C- y$ u: P; R(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
) A$ Z+ _8 K' V. o' n" {) ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265- D% i7 D7 C" f- M; j6 |+ o2 x
5.病人身体要求6 x$ F! h& X7 M+ {
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
$ H8 q9 [$ n) D. N; x(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。8 ] B9 Z! z0 d# E- e0 d; t
(3)血小板≥100,000/μL。
8 o9 l( e9 U7 A% }+ q6 }5 i3 E(4)血红蛋白≥9克/升。! o9 q, T5 Y" \
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 U: F; Y; X* a. ?, v( \! X
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
0 a; ~9 K/ ^5 E) x(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 w0 X* m1 ^: t9 T. n2 n# h
(8)能够正常吞咽药物。* A2 k* s( f) k. [: i% p
6.适应对象
+ @5 Y; `# E) I T8 ]8 B2 @3 V(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
4 ^: P6 @) F) `' |) r8 i/ c一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。" _2 a" ? h/ _: y
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
" n5 b. R7 [8 j# E$ O. K& Rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
5 ~, P9 [0 z" D 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。* j n7 _6 ~3 c+ G H8 X
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
; ~/ ?" m! M. ]; S/ H$ S+ whttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# f1 v5 i" m/ q7 J5 J3 Q" ~ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
, ?2 ]1 J6 e+ `' Z7 V该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
0 U$ ~9 q/ s* }4 Z8 S- L, gPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
* `/ x h% p9 j9 Hhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB. \5 y6 {5 ?, U# L# w" y j7 e
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
2 }! {- K/ E5 {- L+ [/ ](3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
$ Y' I# B# z a$ nEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。9 f+ n6 t* F2 h' P5 N7 B
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.- Y; g6 y. A6 j) B
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474* w; T8 X, p+ a* a% Y! N
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% Y( F/ z- m& B+ s" P(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
4 I1 N" V7 d/ I; ]4 a9 o(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。( E4 P) H+ k$ H8 {- U
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$ G- p$ r/ F8 QBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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