PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
; R7 R1 z m: h) ^1.简介
2 o$ ^9 {! N9 [2 o英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
" l8 p$ t, u: Z1 Y: J* A5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- H% m$ b# { h5 L中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
' p2 M$ A- w* v; s0 f* J; r$ S分子量:410.42 {5 ?# p4 x) p8 n1 D
研发药厂:诺华制药,Novartis
. S! M7 H& E! ^3 C% \7 H临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
6 Y4 s! y* k8 g3 e" i6 Z临床药:游离碱=1.1:1/ O; ^- o8 \; W1 o. W t$ j8 B
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。' R, L' e' R3 f. e
8 T2 s7 `5 h. k0 g2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) " a' A5 V* n, b5 P* X1 E: S5 |
( m: }$ T$ P% D( M j, m% H6 y BIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.# X1 B F3 s7 C- i1 k: t' h* R5 ~! y6 X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
, a, G* f# U+ ^+ W% F- z0 \2 |2. 剂量和给药方法
; [6 |8 f! a pBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
& v# g3 S5 x; e9 u) S* M5 I每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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2 M, X/ d, n* |9 \3 副作用和处理方法
1 ^) Y; a! _4 J, PBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
3 W" D, |* g @ ?1 D 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。( X5 j1 m$ M7 X. x9 H" a
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
$ I) V7 p4 J8 _; P8 _# L5 M7 B 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。4 w3 c- e/ S# H6 q
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
i D0 [; b0 m9 K% O. ?; o$ V(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。7 |5 U6 W# m- Z9 ~$ y0 h
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 J3 N! A z+ S6 Z$ _: M注:易蒙停的使用6 J* S; H d$ _& R$ m4 }
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 K* d. I% o. J' E5 Q/ T+ ]' J
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
) M. H% C- B7 B7 G3 A避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。 |( B" o. \ O# U' h
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
8 D5 J/ {( d, s% N其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
1 j: c' W/ b+ m; j- i1 s: |(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。) e+ L+ o, e( ?2 }& R4 Q" u
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。( h/ n9 }6 p% O# C/ a7 y
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
) v& v: }1 ?+ ~四磨汤口服液
4 R5 g) ^. J' t甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
/ B" O0 K- Z$ W* y) _0 ^地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。# g0 d6 ?* [+ w( r7 k
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* {) N$ p+ h$ l- U2 f4 b
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。! j/ K2 U0 d* Y- h3 l* Q! |/ ~: [( b
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
) n; x4 w# ^; K6 q- E+ D' p(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。8 b! y4 Y! ` P- q" x/ N
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
& w! H) k. z9 }" ~, s6 f药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。8 m6 k5 z5 ?- `) f. M5 i9 B6 ]) i
4 背景:9 c/ S, H6 U( b
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
# ~7 @% N% g9 X7 B9 ]方法:* Y2 _1 `# E6 |2 o
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
, ]: \# e+ g6 F! ^5 P) q小组结果:0 T" K d8 s9 H7 u- I7 ^; j
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
2 x# |" K9 o1 |' F/ N最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
3 u$ q' F3 [0 s; ? Q. RB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
/ t7 t8 R4 l6 |& _结论:. r8 x( s, M4 k2 V
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
& S- M5 V/ b: ^) ~, S3 B4 l(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
; D9 ]- g* u# m9 Z: l5 c" uhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full: W; O: X. I% A# p2 h p6 [
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。0 `4 E l7 _ W8 x! i$ |
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer4 j0 [4 u4 w8 \( B; L
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491# o" l- s6 a2 w5 B: p, O$ t: _
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib0 s+ H7 p; r6 Z5 L q
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
7 O" w* O$ _; Q5.病人身体要求
* I% I7 {3 O" e) U8 X v/ j5 E( D(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 q2 j+ j& x, O/ g' \
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
; \) D7 ^! \; U8 t(3)血小板≥100,000/μL。7 ]1 c4 U. g( l+ Z# g8 |; x
(4)血红蛋白≥9克/升。+ G" A% }3 G2 B2 C! [
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
. p0 i5 L, J' {) m5 I k/ o6 _) E(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
$ i% _2 g0 v7 g0 X(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。' @: `% c9 J( U; x1 s
(8)能够正常吞咽药物。$ [# Q, n' F' X$ z
6.适应对象+ p% R" X: j; L$ ~* u
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。8 U# p% ?0 B1 h
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
5 ]0 b# G- n! \$ u9 \Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.: {- W( P1 ?/ x. u) y6 C8 ^
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231- [$ D0 }5 X6 y" P: e4 n% H, x$ O
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。( J m& ~9 G1 ]3 P; ~9 D
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma2 E: s( t G, C% u2 C
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56143 G& ]; M5 p r" |7 P: r( q
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,& @) g$ N7 p2 l6 h3 l1 T' K
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
6 _) Y6 A/ }7 JPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
, e9 d- B5 n8 i! y: Bhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
' B. ^2 @4 F# z j7 A. S(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
; q! V8 @0 T+ r! O6 [; B6 m(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
. D5 M Z' P: j# {6 x$ VEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
3 ~0 F! ]& Z4 MTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." a6 N" ?" B/ w% B5 p
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
( o: x: h1 r- o& a, `http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
" K* |/ n# q- W% l0 {/ c6 \(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。9 u6 Z3 w8 W b g/ ^
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。* [6 j; B9 Y/ W, O. c" Q
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4 _; L! |" _- ~# v; \& K: J) a) |% _BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的6 u4 C6 Y* D! U# X* s( W
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