PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
4 B: A) j4 u) Q+ c$ a* w9 A3 X1.简介
; b* \8 }0 d! A1 q. K z英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib. j* s5 Z/ x9 ] {
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 3 h" w( V5 Y: E V$ J0 [
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺& Y. `% G% l6 |! t% k! |# i3 C
分子量:410.4: a4 L5 f! H+ \- Y
研发药厂:诺华制药,Novartis
/ F8 _- d7 `- f" W4 D临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
8 D8 ~) Y: s6 ~4 a0 \临床药:游离碱=1.1:1
& O( U, S8 }' r1 C' V; cPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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/ {; k) ^3 N% b; @7 o- ]- F3 ]2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 9 c; l0 O# T+ ]# q" ]! l! }1 o
$ h, _6 Y& I8 d3 N& p6 i; fIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
) B0 c1 h5 D! whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
9 g$ K5 i7 [2 N1 m4 f2 V( r4 S2. 剂量和给药方法
* f7 d7 @4 Y* EBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
# _: X# N6 G7 v7 F* Q, E/ O每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。 X$ {% p3 h- a9 L9 K' X
2 p' j9 L" M/ ^8 i3 s0 d3 副作用和处理方法
! `# j/ [, I1 ~; LBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。$ Q2 W+ h: |5 @9 Q3 _% e6 `
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。- L) k$ d2 H+ s: N; L9 r4 p
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。6 v( M0 t5 V2 U/ s
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。4 N: H/ r# I9 u0 P' {
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
" D' z5 n$ P \6 ?2 F1 E3 Y7 r K: [(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。* z# n4 Z/ W7 E1 D6 M
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
/ n8 r, ?: h, U+ B. _* R% d注:易蒙停的使用) |: Z* \: ]4 C2 S) J
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
, L/ }4 m! y% X; V/ u$ `3 \若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
* J7 w- z! a% O* ]8 Q) ~, X避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
Y8 \1 C/ j0 W注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。; [2 P9 A; Y; k$ l
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
2 H# d# p$ K9 N" K T(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
; Q3 Y# h$ |8 G/ b(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
6 \# J' V' }9 i! j(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
5 h) U% N; a' ^7 }5 k! b" g2 k四磨汤口服液
7 B& D" l) E+ W+ K C甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
; M& L" j- [$ l# n地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。! p* \& S+ f' H) o, [9 j$ e
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。( q/ y$ _3 d8 P4 b
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
N2 k, W/ B3 u, u" b* M6 S(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。) x! X3 ~- `% r W+ b
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。8 ? e$ |0 H& m$ t
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
- A: m' @6 ^% c药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
; @: R# C' l* V: |8 m$ _8 u E4 背景:5 N; ^$ z4 F. k, A0 A1 ~! V
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
" t! C) A% _/ k; M5 x3 n) B- E* I方法:
2 b8 `1 j( I" p# n对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
7 t$ S+ w1 ?2 M& C3 R$ n0 _3 G小组结果:
$ r% {# [" d' t- c1 a) f2 N15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
# }2 I) U1 ]- c3 A8 Q/ s+ a [ A最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.9 ~4 n: u" w9 j2 t. M: a
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
2 a8 T; a/ \2 d$ t结论:2 s1 Q) x+ p8 |$ [3 p+ X
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702964 }4 ?! i M: |. v4 W+ `
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors$ s, N5 c( O- N4 ^* k
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
3 F$ E9 }; a r2 K' Y9 W一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
. _: u8 _% b( M1 l/ ~( e(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# u4 f9 C% d! E9 y6 E+ X" @# Vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
' p* B& e2 X$ R( ~2 z3 `(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib& o) X9 Z( U& g1 h( k& P7 o. z" Q
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
7 U1 D$ L9 K$ X! Y- {. e- f5.病人身体要求' }- g7 w g7 G+ @0 B$ V
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
) q; U2 E7 Y2 I7 {(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
c0 i( G. X) h+ ]( g1 G(3)血小板≥100,000/μL。
5 l% E1 }$ r& R(4)血红蛋白≥9克/升。* ` C" P# v: s: _, o2 o% z
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
: r- {, N) Y3 \1 a* R(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
, a! }; {& g/ y; ^# }7 b9 J3 Y$ N9 C& s4 D(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。% n1 \% d* a* ~4 `, A R. \
(8)能够正常吞咽药物。4 @3 D3 d- t; f/ C9 \# b/ f
6.适应对象
$ C" L% z7 n( T0 V+ {' w(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。' O6 D3 ]& {3 T9 U# p1 N8 o2 K
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
; A# q8 C+ j& \% N& hCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.4 A! P8 D) ?: H O- V( d4 d
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
) Q* `8 v: Q% m% \ 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。& q/ z% d% j, [: E; h3 j0 \$ k
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
& z3 T* B" Q$ b$ ?; chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56142 M: X9 F; _# z
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,3 E- Z& G" h- ]4 v: a" q# d
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。4 i& i& @* ]# u* ?' A
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients0 Y9 y c R9 ^
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
4 |6 K0 S) Z4 \% Z5 ]9 o$ z% c(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
' b2 t2 n, _+ D+ p. P(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 J8 m% i9 B; R' M( A
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
2 w) W* K4 p/ @5 lTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.4 v" E4 W/ N: ^6 A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
7 d8 \" E' p, W; yhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
6 F5 e6 t# R7 E(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
5 B( ]9 P$ y% O7 G: N4 b(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。% `* J( Q9 S n0 i# T
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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