ALK抑制剂比较0 \. m1 B1 x. N4 V$ f- R: {3 \
1、基本信息
O% L: e$ Q6 M7 c药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市0 e {0 R1 E6 j
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
* Y+ W; L& @4 K; j* b( BAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
# w; I0 `+ H& A+ ZCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
1 ?# s" R/ W+ v2 tAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市0 j) O- v2 ^& Q0 U. ~
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
& l; G( t% d2 @ F, V2、有效率比较' U* i. f2 f/ C& c, Z
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
4 u& y' T+ K! B3 t7 D6 OCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）8 z2 S/ P1 l: P/ g/ {* z g
61%（N= 190） 9.8月
7 }% `5 ?* H. X1 S( A% {11.2月 无" B5 P" F2 `$ W, C* G6 M, N$ x; x
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
1 F$ X* m/ g! `2 t; R/ oCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
( z' I# r& o2 j1 |4 U7 DAlectinib/CH5424802 ALK阳性6 W$ Y4 X% |5 E& E
Crizotinib耐药4 j- ~( O+ o0 S
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）$ @/ r: l; q" `9 ?0 s
54.5%（N= 47）; x/ S3 w5 {- ~& [+ d9 {
59.5%（N= 37） 12月
3 ^# ~1 n$ f/ l( ^; c8 E6 ]. R# N>4月: B1 `# {) W, A( F) f1 h3 ~
5月 强) K( b1 H C2 K& ^" x
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强. O! R$ Z8 H6 e: f* U* N
注：& _* T: z, _) m: H
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
1 {/ E: H- S/ u8 n4 l
4 |9 [$ ]' a1 o" a( x( Q, K2 c$ d' X: t& D }5 l/ z% W
@7 d' e- r% I/ h
! V* M) G- [' i1 }+ J
+ S; R) o. B5 K. k/ Z. O; P! }
. S& u, n. o v3 f' h2 ]/ I' X & S9 H% I+ ^ H& a0 `
3、副作用比较7 W1 b+ Y# z3 s0 u# {
（1）Crizotinib/克唑替尼6 J* O; ?; D9 M! Z
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。! {, n; o0 S6 z3 @
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
$ y. ^- e# ^: |( m2 I$ \临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。7 j$ p2 d* U' D
（2）AP26113# ~) ?$ l, R2 l
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。" f) J8 D) n& V2 z7 j6 v: g
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。9 q, m2 O% I; P
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
6 ^4 a6 |& a! W9 m$ u% k（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
0 s- h- F1 _+ m& G0 ? 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。4 F$ a& |1 r Y& ~" Z. `
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。0 r1 T1 S8 }; y. @, c( a
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
* y/ R/ s& z M" @" \4 `（4）Alectinib/CH5424802
- X% ?0 k$ l! l/ x) N5 y 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
; {" g1 g" F5 u( B- d' a（5）PF-064639223 i! a2 W8 P7 ~- x
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
6 v4 |7 T, v! S0 E- D0 r4、ALK耐药情况: x7 F# N3 |5 a7 _/ o7 Z& e
2 k& N5 b. }) H1 f5 E, M, m. O1 Z' A; R
5 \# G* E. a& L; x& x' v) L
# L: Z& \, {- a6 \, r* H$ M
4 j/ T6 m9 f" O+ g' Y
# h$ J& ?! B, t, ]8 c. O2 W! G% @8 ?5 Z% J- N
* Q) Z( Q& u9 p
2 ?5 M( E$ q3 X5 k5、靶点比较0 ] F9 y/ s0 R
k2 |7 [- Y* Y2 ]
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
8 ~2 K2 i1 ^- ]- c, iL1196M（最常见） × √ √ √ √" C& b, I; ]( P
G1269A（较常见） × √ √ √ √
2 e, `% K2 E* ?7 [ W+ ES1206Y × √ √ √ √
/ J% b% }+ X9 q( p6 |; p+ Z) R- {3 gG1202R × √ × × √
4 X3 ?8 q9 y# j1151Tins × × × √ √1 ]( U6 C& e+ R) ~% ^- P; c$ ~
L1152R × √ × √ √6 ~4 J p# U+ F
C1156Y × √ √ √ √( y; H P2 [3 _5 p9 p% m2 a
F1174L √ √ √ √ √
* J* M0 |4 e5 Y% n& ?$ O, LI1171T × √ √ × 缺数据
7 J5 M" H' ^- u; VV1180L × √ √ × 缺数据" d) h: I/ C6 b8 k3 t
ROS1耐药 / ^* B+ `8 T( x' w4 j7 X# ]
G2032R × × × √ √& @, p1 P8 J7 q- B& j7 E- M, [, [
8 G. J+ j" P8 w# A6 w8 \& N+ Q7 F- I
6、使用顺序（仅供参考）
! J* |4 u3 b7 s0 D7 ~/ y; h; I4 c ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。$ J, j" v3 G: a# M# i+ m
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。5 p2 d# x$ v4 o p
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
( l7 P6 u0 b: } j" D7 t7 }7、小结7 A0 ~. ~+ t( P, ^/ h5 e
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注7 |. i7 @2 K2 j7 q9 m
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
7 }4 |" N, j2 M' K$ }% QAP26113 **** **** ** **** - e' [7 T' W; i" W
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 6 o7 n' I& A- X7 ~3 ^8 C
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
3 u% |1 V6 b. ?' k. K9 |" gPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
2 ], I' m# _8 p" q! i- _$ z G7 [ |
显身卡
