关于妈妈的基因突变

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之前发了两个帖子，病友们都给了我很多好的建议，告诉我很多听都没听过的药名，我也在日以继夜的学习的过程中，现在是越来越绝望了，妈妈的基因突变有四个，三个在临床中，唯一的一个也不在医保当中，肺腺癌里MET的突变是比较少的，我家还是MET 14外显子跳跃突变，这在中国人的肺腺癌里占的比例是百分之0.9，（查出这个基因的时候医生有说全国在招募实验中，免费治疗，去世了还有几万丧葬费，不愿意妈妈做白老鼠，没考虑）另一个TP53突变是没有靶向药的，找遍了所有的网站，象妈妈这样几种罕见的基因突变混在一起，一个也没有找到。病友们给的建议可能比较适合MET扩增。MET 14的靶向药，全世界只有美国去年上市了一款，前几个月也在日本上市了，是卡马替尼（好像是病友推荐的280，我不太确定）前几天看到一个病友说她妈妈的基因突变，医生随便一指，叫她自己选，她有点不开心，觉得医生不专业，我看到之后真的好羡慕，这么多的药都可以用，是多么的幸运啊。我妈在发现癌症以后，已经扩散了，不敢耽误时间，立马做了化疗，同时做了基因检测，是县医院，要送去上海检测，拿到报告平常要两三个星期，如果是平时，也可以比较快的知道电子报告，可是中间隔了国庆长假，没办法确定在21天之内知道，就安排了第二次化疗，一次化疗之后，老人身体不太抗的住了，第二次就打了信迪，医生的方案是四化，然后每三个星期打一次信迪。我现在不但在了解靶向药，（如果免疫失败，希望可以用）也在了解信迪对肺腺癌的效果，但是目前好像没有确切的数据可以支持。

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flashpacker · 发表于 2020-10-21 03:09:46

你的心情我非常理解，所以立刻帮你差了些资料，希望能帮助到你妈妈。
MET外显子14跳跃，中国人比较少，0.9%，外国人会多很多，好像5%左右。
目前好像met还是有不少靶向药啊，我找了一篇论文的截图。用于治疗alk突变的克错替尼就可以针对于met，我不清楚为什么你会说靶向药物很少。
具体的话你需要和医生沟通，看使用哪种药物。克错替尼是个选择，但肯定还有更好的。
tp53就忽略它吧，你不可能搞定tp53，别管就行了，50%癌症患者都有这个突变。
目前在等基因报告的话，暂时化疗是没问题的，我觉得奇怪的是为什么基因报告没出来你就知道是met 14跳跃。。？

希望能有所帮助。

flashpacker · 发表于 2020-10-21 03:12:38

再加上一些论文内容给你参考：
3.1. 克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）是多靶点药物，其作用于ALK、ROS1、MET等[23]。目前其获批的适应证是ALK和ROS-1基因重排的NSCLC。克唑替尼作为Ⅰa型MET-TKI能够抑制c-MET的自身磷酸化，从而抑制下游信号通路、抑制细胞增殖和促进凋亡[24]。2020年最新版美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南（Version 3.2020）推荐克唑替尼可以用于MET基因扩增和MET 14外显子突变的晚期NSCLC患者，这是目前NCCN指南中推荐的唯一一个MET-TKI。这一推荐是基于临床试验的结果，例如在PROFILE-1001研究中招募了21例初治或者化疗后耐药的MET 14外显子突变的NSCLC患者，其中18例在初步报告时可评估疗效，在中位随访时间相对较短的5.3个月内，客观缓解率（objective response rate, ORR）达到44%[25]。最新发表在Nature Medicine上的报道对PROFILE-1001进行了扩展，在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中，ORR为32%（95%CI: 21%-45%）[26]。因此，克唑替尼有希望在不久的将来也获得治疗MET基因突变的适应证。克唑替尼的常见不良反应包括视觉异常、消化道反应、肝功能异常、QT间期延长和心动过缓等。

3.2. 卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是Ⅱ型口服MET-TKI，具有多靶点作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL。虽然卡博替尼已经上市，但其适应证是甲状腺髓样癌。初步研究结果[27]显示卡博替尼对NSCLC可能也有一定疗效。例如Paik等[28]报道1例晚期NSCLC患者同时存在MET 14外显子突变和MET扩增，应用卡博替尼治疗后肿瘤完全缓解。目前针对MET基因突变的Ⅱ期临床试验正在进行中。卡博替尼的不良反应主要包括腹泻、恶心呕吐等消化道反应，转氨酶升高，手足综合征，心脏毒性和高血压等。

3.3. 沃利替尼
沃利替尼（Savolitinib, Volitinib）是Ⅰb型口服MET-TKI，由我国和记黄埔公司和阿斯利康公司合作研发。临床前研究显示沃利替尼可抑制c-MET磷酸化和下游信号传导，对于多种异种移植模型具有抗肿瘤活性，也包括EGFR和KRAS野生型的NSCLC。目前该药物已完成“评价沃利替尼治疗MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌和其他NSCLC患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、开放Ⅱ期的临床研究”入组。中期结果显示ORR高达51.6%（16/31），与治疗相关的不良反应大部分为1级-2级，包括：恶心、呕吐、外周组织水肿和肝功能异常[29]。目前沃利替尼正在进行中国食品药品监督管理局的上市申请。因此，沃利替尼可能成为在中国获批的第一款针对MET基因突变的靶向药物。

3.4. Tepotinib
Tepotinib是Ⅰb型口服MET-TKI，2020年3月在日本获批上市，用于治疗不可切除、MET 14外显子跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。这是全球首个针对c-Met单一靶点的靶向药。其实在临床前的研究中，Tepotinib在多种肿瘤模型中都观察到抗肿瘤活性，无论MET激活是否依赖于HGF[30]。Tepotinib的Ⅰ期临床试验是在包括肺癌在内的实体肿瘤中进行的，着重评价具有MET扩增或者高表达患者的有效性和安全性[31]。而Tepotinib的获批是基于一项单臂、Ⅱ期VISION研究结果。该研究共纳入99例MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，接受Tepotinib治疗后的ORR达到42.4%，并且Tepotinib耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为周围水肿（53.8%）、恶心（23.8%）和腹泻（20.8%）[32]。

3.5. Capmatinib
Capmatinib是Ⅰb型口服MET-TKI。Capmatinib的Ⅱ期临床试验（GEOMETRY mono-1）是评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC，包括初治患者和先前接受过治疗的患者，目前入组已结束。共97例患者入组，在初治患者中总ORR为67.9%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为96.4%，中位无进展生存期为9.69个月。在经治患者中ORR为40.6%，DCR为78.3%，中位无进展生存期为5.42个月。受试者中约有一半的脑转移患者对Capmatinib应答（54%, 7/13）[33, 34]。最常见的治疗相关不良事件包括周围性水肿、恶心、肌酐升高和呕吐等。该药也已进入药品审批程序，期望在不久的将来上市。

3.6. Glesatinib
Glesatinib是Ⅱ型口服MET-TKI，作用靶点包括MET、VEGFR、RON和TIE-2。Ⅰ期临床试验[35]显示其具有较好的安全性和一定的有效性。Ⅱ期临床试验正在进行中，入组MET扩增和MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

3.7. Merestinib
Merestinib是Ⅱ型口服MET-TKI，作用靶点包括MET、TIE-1、AXL、ROS1、DDR1/2、FLT3、MERTK、RON和MKNK1/2。临床前期研究[36]显示具有较好的抗肿瘤治疗活性。Ⅱ期临床试验正在进行中，入组MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

4. 作用于HGF/MET信号通路的其他药物
除了针对MET 14外显子突变，还有一些药物作用于HGF/MET信号通路的其他靶点。例如：抗HGF单克隆抗体（Rilotumumab, Ficlatuzumab）、抗c-Met单克隆抗体（Onartuzumab, HLX55, SHR-A1403）。这些药物都在进行临床研究中，目前尚无一种成熟药物上市。这些药物的研究多用于与MET-TKI联合，从而抑制或者逆转MET-TKI的耐药现象。另外，MET-TKI也可以与其他靶向药联合，主要作用也是抑制或者逆转耐药。例如最新发表在The Lancet Oncology杂志上的研究[37]显示，携带EGFR突变的晚期NSCLC患者，在接受EGFR-TKI治疗后出现耐药并伴有MET基因扩增时，联合应用沃利替尼和奥希替尼具有较好的疗效。因此这种联合治疗模式可能成为未来发展的方向[38]。

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5. 小结
MET基因是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，与EGFR、ALK和ROS-1等存在互斥现象[13]。MET-TKI是治疗NSCLC患者中具有MET基因突变人群的有效药物。从已上市药物Tepotinib和即将上市的药物沃利替尼、Capmatinib的临床试验结果看，针对MET 14外显子的跳跃突变的单药有效率较高，ORR均达到40%以上，并且安全性较好，必将成为未来的治疗希望。但是MET-TKI的耐药不可避免，因此下一步需要加强对于MET-TKI耐药机制的研究。另外，HGF/MET信号通路的抑制剂与其他药物联合应用也可能具有治疗潜力，对于抑制和逆转耐药发挥重要作用。总之，在肺癌的精准治疗时代，分子检测和靶向药物必将为MET基因突变的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。

董春风 · 发表于 2020-10-21 03:47:42

flashpacker 发表于 2020-10-21 03:09
你的心情我非常理解，所以立刻帮你差了些资料，希望能帮助到你妈妈。
MET外显子14跳跃，中国人比较少，0.9%，外国人会多很多，好像5%左右。
目前好像met还是有不少靶向药啊，我找了一篇论文的截图。用于治疗alk突变的克错替尼就可以针对于met，我不清楚为什么你会说靶向药物很少。
具体的话你需要和医生沟通，看使用哪种药物。克错替尼是个选择，但肯定还有更好的。
tp53就忽略它吧，你不可能搞定tp53，别管就行了，50%癌症患者都有这个突变。
目前在等基因报告的话，暂时化疗是没问题的，我觉得奇怪的是为什么基因报告没出来你就知道是met 14跳跃。。？

希望能有所帮助。

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