KEYNOTE-158背景下的TMB

8 f% y& E8 V, F, F5 P    早晨，收到The Lancet的邮件—KEYNOTE-158 Ⅱ期临床实验，前瞻性的探讨了tssueTMB-H(≥10 mutations per megabase)在10种实体瘤特异队列中与单克隆抗体Pembrolizumab预后的关系，tTMB-H状态可以筛选出对Keytruda产生强烈肿瘤应答的亚组，其中在102例tTMB-H患者中观察到30例（29%；95%IC21-39)客观缓解，包括4例完全缓解；在非tTMB-H组688例名患者中观察到43例（6%；5-8）客观缓解，其中包括11例完全缓解，该结果在不同肿瘤队列中具有较高一致性。研究表明tTMB-H，在经治复发或转移型实体瘤中，可作为一种新型有效的biomarker预测Pembrolizumab的单药治疗反应。
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KEYNOTE-158临床还存在很多细节值得注意：
% N7 l8 A' x& R6 C9 r4 B2 z     从实验入筛的10种晚期实体瘤：胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、神经内分泌、小细胞肺癌等，观察到大部分为罕见癌种，原始治疗方案较为单一，在回顾以往未经筛选的免疫单药治疗中，有效率较低，tTMB-H的筛选，将Pembrolizumab的单药的客观缓解率（照非tTMB-H组）翻了4倍，但在PFS生存曲线达到24个月时，生存率仅有数值上的提高，总生存期获益并不显著。

2 V2 J$ ?+ s# ~9 o% }' A8 |, f; NKEYNOTE-158-tTMB-H的定义：经FoundationOne CDx伴随诊断检测法判定at least 10mutations per megabase.F1CDx成为了首个泛肿瘤伴随诊断产品，也将目前混乱的TMB检测市场规范到了一个新的标准。
KEYNOTE-158安全性评估：105例患者中有11例（10%）出现治疗相关严重不良事件，16例（15%）受试者出现3-5级治疗相关不良事件，但并为对tTMB-H组进行详细披露。JAMA Oncology曾报道过，有研究者通过FAERS检索47304例irAEs，统计分析发现，抗PD-1治疗期间不良反应的ROR与肿瘤中位TMB正相关（P<0.001)。
, s$ f2 r# ?" X( n6 ]: k2 V7 k" B; _# ?TMB于2020年6月，首次获得FDA批准，作为Pembrolizumab的伴随诊断标志物，为“小众”泛实体瘤的后线治疗，提供了更多的临床参考，进一步扩大了免疫治疗的适应症人群，特别是在免疫原性较差、应答率较低的癌种中起到了筛选作用，而在基于PDL1表达指导的肿瘤中，并无明显依赖性，两者相互独立。
* Q; a  F# H. V9 z2 QKEYNOTE-189研究中，将TMB作为连续变量进行研究，在NSCLC一线使用Pembrolizumab联合化疗或安慰剂联合化疗中，TMB无预测价值，与OS、PFS、ORR无显著相关性。

参考文献：
& ]2 U) n1 J8 V- bAurélien Marabelle, Marwan Fakih, Juanita Lopez, Manisha Shah, Ronnie Shapira-Frommer, Kazuhiko Nakagawa, Hyun Cheol Chung, Hedy L Kindler, Jose A Lopez-Martin, Wilson H Miller, Antoine Italiano, Steven Kao, Sarina A Piha-Paul, Jean-Pierre Delord, Robert R McWilliams, David A Fabrizio, Deepti Aurora-Garg, Lei Xu, Fan Jin, Kevin Norwood, Yung-Jue Bang
The Lancet Oncology
Bomze D, Hasan AO, Bate A, et al. Association Between Immune-Related Adverse Events During Anti-PD-1 Therapy and Tumor Mutational Burden[J]. JAMA Oncol, 2019
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请问楼主，父亲肺鳞癌3c期，pd1小于1%，明天第一次化疗，医生没有给用免疫，是否需要补查tmb

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