恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
7 Y/ s5 P! n" [  w+ q*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
7 V0 M* {0 y; f3 ?+ W* Z/ {) O*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
6 A- |9 _7 y7 k7 ]/ U1 ?  }结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
4 n3 |/ ~; j4 e患者的具体分子概况

! ~& }, L+ N4 B( e- M1 r% s; A. H24例颅外实体瘤患者的瀑布图
8 P3 y5 ~* K! H6 l5 R# D* n  j# n*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
+ J8 j2 u) x" V+ A, I*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

8 q  r/ `$ {, Y( Q5 t数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
, [9 Z" o4 P0 e1 w  K# r' O) U& j
, l  }7 M; \( Z$ f% [0 Z颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
& s& ?5 I( ]8 B+ G. Q
剂量
: x- R  h4 y4 J. L5 Q空腹或随餐
成年人每天一次600mg
3 T! j- i8 l, R9 e; c' z$ W≥12岁的儿童和青少年
$ v" t- S/ I9 n' ~表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
! Z; X# A) X) G7 K$ J7 L副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）

+ Y4 p5 ^( X# l" U" W% v- z/ A
* e+ I) a8 B# l* z9 i! u7 I  M2 y参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
, d. t/ G6 r' V4 d5 ^S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
; w" a: s) l- l0 f$ b& n, y3 C' _! dA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.