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9 l% F! }" a0 X4 ~' n! E作者：许长老
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写在前面 与癌共舞与爱共舞 抗癌战争中，我们的武器库，决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍，知己知彼，争取提高胜率。不点不知道，一点下一跳，原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了，有核武器、化学武器、生物武器，以及各种常规武器。 9 Q7 I9 s: @, Z
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多，看取什么为参照。例如人的群分，参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照，分为化学药物治疗，肿瘤物理治疗，以及生物免疫治疗，如图1所示，基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然，这分类是一家之言。 6 J( g. U6 L+ v
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化学武器 肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗
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1、化疗药物 化疗药物分类见【附录1】。简单讲，化疗药物的作用机制大致可分成4类，分别是 阻止代谢 阻止DNA复制 阻止RNA形成 阻止蛋白生成 根据细胞周期【注1】，又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。
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临床治疗中，为了强化杀伤效果，避免副作用叠加，往往将作用于不同靶点的，周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢，顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期，为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段，为周期非特异性。5 M) x: q1 m* l ?) H7 O
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由于肿瘤的异质性，很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感，有的克隆只对抗DNA药敏感。类似，众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此，类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。
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2、靶向药物 靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。
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化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道，从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体（生长因子）开始，到中下游的各个环节（蛋白激酶）。掐断了细胞生长的信号通道，肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。 & W0 a' J: E# q$ J+ _
截止2015年，FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】，还有众多新药在临床。$ D; R/ k, }/ @8 h0 R9 J
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以表皮生长因子受体EGFR为例，开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。 5 U* t; ~5 |6 m% S& b- c" C
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图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂 6 E/ k0 ]! w- n! \
每个环节的蛋白是否有靶向药，或有多少靶向药，和该蛋白的功能及结构密切相关。
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从蛋白结构讲，有些蛋白有着光滑致密的外层结构，靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位，但又缺少特异性，容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转，失去了靶向药的优势。由于种种原因，使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。
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从功能讲，跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化（磷酸化），也同时接受膜外生长因子，然后向下游所有信号通道发送生长信号，刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到，如果在下游某个环节设卡，例如抑制ERK，EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制，试图退而在下游截断，效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水，靠下游截堵难以成事，洪水总会设法让黄河改道，到达东海。最好的方案是对源头进行治理，或者上下游同步治理。
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联合用药，二联或三联，能部分截断多个下游通道。可是，肿瘤似乎总能找到新通道。同时，联合用药往往导致副作用的叠加，无法耐受。
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一般来讲，下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化，例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。, b2 ?4 u$ M; n
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单克隆抗体由于体积大，通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子，例如表皮生长因子EGF，血管内皮生长因子VEGF，等。小分子化合物的靶向药由于体积小，能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。 * d: W" e& r2 _
众所周知，化疗药几周期后会耐药，靶向药平均一年左右也耐药。 , p' B% I* @+ F/ d9 {. h
另一方面，新药开发周期长，成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市，要7-12年，10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世，冰火两重天。
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化学药物治疗的最大挑战是耐药。 ! i/ w0 U: j; P+ t6 p' g5 K
附录： 1、化疗药物分类
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2、靶向药物（2015） _8 ~. m- d- T& i* A, n8 y) ], n
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注1： 细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段，以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期，由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。
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