营养治疗，一个新的抗癌方向

早就有这方面的各种洋偏方，土偏方，，，，，，此起彼伏地肆虐了世界抗癌界许多年。。。。
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早就见闻他的学生柳毅和他——石汉平
, y8 I( Z. L7 ^
曾经几次痛下决心系统学习，
曾经几次搜集资料，丢失，再次搜集，再次丢失。。。。
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: j: c+ u4 [3 b2 C这一次我妹妹肺癌脑转骨转姑息放疗后，发生了可遇不可求的“激起免疫”，在9291联易瑞沙半月后，发生了显著好转。、、、、、可是。可是，当我们抗尿路感染住院，没有抵制住医生注射了5支小牛脾（增强非特异免疫），从第三天突然再次右腿剧痛，到今天，在一月之间看出消瘦。。。。。恶液质——这个魔影，这个幽灵，升上了我们的天空，。。。遮挡了我们的日月星辰。。。。。
1 K5 v# U* H( ]# J6 W3 Y
/ t( X7 a2 i  G* C5 b. w9 k石汉平——这次必须成为我心中的偶像，
; Q; t1 U1 |0 v0 Q' S! x; h- g- R& L营养治疗——必须成为我的主攻方向，

% l1 t$ J& n) c& A! w) @( X7 o我在这里发下毒誓，血誓，一月之后，我要成为论坛里这个方向的翘楚。。。。。呵呵，。。很可怜无奈的小目标。。。。

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呵呵，理想是美好的，现实是残酷的，面对癌症很多时候是无可奈何，你发毒誓血誓也改变不了什么。。。

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reyi 发表于 2018-6-20 08:58
. r# `5 ~" y7 I* _/ i4 Y; `呵呵，理想是美好的，现实是残酷的，面对癌症很多时候是无可奈何，你发毒誓血誓也改变不了什么。。。

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2 B+ `1 T& n: ~呵呵，我刚上路，你已在终点。。。。。

肿瘤是一种代谢性疾病！
石汉平
/ ~9 F6 k( k0 b. `* X4 q) ~" K
本文来源：石汉平.《肿瘤代谢与营养电子杂志》2018.5（2）：111-117.

摘要：
肿瘤的生物学本质是什么？
2 L/ Q) t9 m7 k6 c: y3 g) L是遗传性疾病还是代谢性疾病？
' P6 |1 Q) Q, Y9 h8 Y+ U这个问题是决定肿瘤治疗方向的重大问题。

对这个问题的认识历史上有过反复。
8 l0 g2 K, m3 ]: w: X# d
研究发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因大约250种，抑癌基因约700种，其中绝大多数在细胞代谢中发挥关键作用，主要涉及5条代谢途径：
0 E1 N8 i2 |% i8 a（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）、
（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）、
（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）、
（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）
# _+ C/ A; i* D$ L（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）。代谢物组学（metabolomics）及肿瘤代谢产物（oncometabolites）
$ e# t3 I- e- B$ J, D8 L* L+ k5 [5 U
; F$ M. G4 y9 E! f5 y9 g) Z研究发现，上述5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物。
这些代谢产物反过来服务于上述代谢通路，从而促进肿瘤生长、抑制肿瘤凋亡。

因此，本文认为肿瘤是一种代谢性疾病。
我们应该据此调整肿瘤的治疗策略与方向。
肿瘤营养与代谢调节治疗应该——也必将成为肿瘤治疗的主战场。

$ Z7 K# w4 r0 A( o6 v鉴于肿瘤细胞的高度代谢适应性，遭遇任何应激伤害时会自动切换或启用其它通路，所以肿瘤代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径。

正文

* t2 P; k8 V& W7 e" a2 k7 f肿瘤的疾病本质是什么？
: y3 s9 D" |6 E2 z9 P/ x& z6 X
对这个问题的认识历史上有过反复。
" I; z$ A. w, M# x" x! i# K
. }3 x1 F7 O& ]' N7 w4 K1927年，Otto Warburg观察到肿瘤细胞消耗200倍与正常细胞的葡萄糖，表现出显著不同的代谢表型。基于Otto Warburg的影响，1950-1960年代发现的抗肿瘤药都称为“抗代谢剂”，
5 l2 v5 \. @; q# f  p2 f  m& F4 z: H0 @1970年代前，肿瘤也被认为是一种代谢性疾病[1]。

' W) Z5 i. j: N) p: N) b) b随着1970年Otto Warburg的逝世、1971年癌基因的发现，绝大多数研究人员开始转变观念，认为肿瘤是一种基因性疾病[1]，不再认为是一种代谢性疾病。

+ |  D' Q5 o5 O5 F) I1970年以来，人类在肿瘤基因研究上做了大量工作，发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因（即致癌基因）大约250种，抑癌基因约700种；细胞只需要2-3个上述基因突变即可成癌，据此推算肿瘤有100万种以上的基因表型（genotypes）[1]。

: q" C0 V- a; _7 p进一步观察发现，绝大多数癌基因及抑癌基因在细胞代谢中发挥关键作用，癌基因的激活和抑癌基因的失活促进代谢重编程[2]，主要涉及5条代谢途径：
4 j& m" }  |) Y" A, G$ {% Y
/ e8 Q+ `1 a" L9 k8 t（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）
（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）
（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）
（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）
* M( j5 c' D8 u（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）

这5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP（能量）转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物。

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爱商LQ 发表于 2018-6-20 09:13
8 M+ Z$ ?6 Z' K' M2 Q# S3 g; T呵呵，我刚上路，你已在终点。。。。。

: a2 Q8 I/ C9 X7 ]你才在终点呢，继续做梦吧。。。

重新发现肿瘤是一种代谢性疾病在于最近5年。

主要归功于代谢物组学（metabolomics）的可达性（accessibility）增加以及通过代谢物组学发现的肿瘤代谢产物（oncometabolites）。
后者的堆积可以诱导或维持肿瘤生长与转移。
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% T; c; e* u# N第一个被发现的肿瘤代谢产物是2-羟基戊二酸盐（2-hydroxyglutarate）[3]，它间接改变组蛋白甲基化方式（histonemethylation patterns），最终不可避免地导致肿瘤发生，在脑胶质瘤中浓度很高。
6 u9 i5 X) A. Z* k9 Z3 Q
其他肿瘤代谢产物包括
7 f$ j3 ~  d3 i8 t7 Z: }& _延胡索酸（肾细胞癌）、
: l  c% a9 l  H/ i/ X琥珀酸（副神经节瘤）、
肌氨酸（前列腺癌）、
* r8 t3 h5 C' G5 t% l: v! \甘氨酸（乳腺癌）、
# Z3 y* Y2 B& E, Q) Q谷氨酰胺（myc-依赖肿瘤）、
天冬酰胺酸（白血病）、
胆碱（前列腺癌、脑瘤，乳腺癌）、
6 ^* g& T  t9 G; l* V. B4 u丝氨酸（多数肿瘤）、
3 p2 ]: |& y3 _' y% J/ J- ]葡萄糖（多数肿瘤）、
乳酸（l多数肿瘤）
( P7 u# n5 `, ]  ^6 l* {多胺（多数肿瘤）。

  ]: R# f& i% f所有上述肿瘤代谢产物都起源于或者服务于有氧糖酵解、谷氨酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路及脂肪酸从头合成等代谢通路。

01
: W  z2 R, y' \  I' x# J7 {  Q有氧糖酵解

正常细胞在氧气充足条件下，主要通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）供能，在细胞浆内将葡萄糖变为丙酮酸，后者进入线粒体内变为乙酰CoA、经三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）产生CO2及能量；氧气不足时，主要通过糖酵解供能，丙酮酸在细胞浆内变为乳酸。

与正常细胞相比，肿瘤细胞摄取葡萄糖更多，但是通过OXPHOS利用葡萄糖更少，即使在氧气充足条件下也主要依靠糖酵解途径、不完全氧化葡萄糖供能，是为有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。

8 Z% T  {0 h# O/ t2 y0 |进一步研究发现，肿瘤细胞表现出双重代谢特性（dual metabolic natures），即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效应）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）[4-6]。
2 v# {  T5 B/ B6 v0 ^2 W正常条件下，肿瘤细胞表现为糖酵解表型；乳酸中毒条件下，肿瘤细胞表现为非糖酵解表型。葡萄糖充足时，肿瘤细胞开始糖酵解，并产生乳酸，乳酸堆积，导致乳酸中毒，这是Warburg效应的必然结果。乳酸中毒使细胞液酸化、pH值下降，进而减少糖酵解通量（glycolytic flux）、抑制糖酵解酶活性，最终削弱糖酵解[6]。
1 _6 d- c% R, P) `0 R& E5 Z葡萄糖供给减少、乳酸中毒条件下，肿瘤细胞通过糖酵解表型向非糖酵解表型的转化，下调葡萄糖有氧糖酵解速率，减少有氧糖酵解，并通过向OXPHOS转变，上调葡萄糖有氧氧化、提高葡萄糖利用效率，从而维持细胞增殖[4-6]。

# x) ?& n) {, TWu H等人在肿瘤细胞体外实验中发现[6]：正常（无乳酸中毒）时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的23.7%–52.2%与47.8%-76.3%；乳酸中毒时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的5.7%-13.4%与86.6%-94.3%。说明乳酸中毒可以促进肿瘤细胞从有氧糖酵解向OXPHOS表型转化。

Pavlides S等[7]人研究发现，部分肿瘤存在双相代谢模式（two-compartment tumor metabolism），称为反Warburg效应（reverse Warburg effect）或代谢偶合（metabolic coupling）。在肿瘤代谢双相模型中，上皮肿瘤细胞诱导周围基质成纤维细胞产生Warburg效应，使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，通过有氧糖酵解肌成纤维细胞产生大量乳酸及丙酮酸等能量代谢产物，进而转运给上皮肿瘤细胞，进入肿瘤细胞线粒体内，为TCA循环提供燃料，通过OXPHOS7产生大量ATP，促进肿瘤细胞增殖、抵抗凋亡[9,8]。
肿瘤的双相代谢可能是化疗抵抗、治疗失败的原因，也可以解释部分肿瘤细胞高线粒体呼吸、低糖酵解率的矛盾现象[4,7,8]。
# P/ f9 v; n0 b- _6 T+ [2 d/ ^  d该模式表明肿瘤细胞和周围的成纤维细胞存在宿主-寄生关系（host-parasite relationship）[7]或代谢偶合。

# ~: e* `: M# b: a2 U: b- D该代谢偶合包括两个层面：
# C4 e! [: t% t) }（1）成纤维细胞与肿瘤细胞的代谢偶合；
（2）肿瘤细胞内有氧糖酵解与OXPHOS的偶合。

02
4 R9 f1 b& t6 a: m  i4 {7 u3 B谷氨酰胺分解

谷氨酰胺分解是指谷氨酰胺水解为谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、柠檬酸及CO2的一系列生物化学反应。
/ h3 \( w6 }. x首先，在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）作用下，谷氨酰胺脱氨产生谷氨酸及氨；然后，在谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）或在转氨酶作用下产生α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，α-KG）、并将α-酮酸（α-keto acids）转变为相应的氨基酸[9,10]。
1 w9 T/ ?/ O" F  K7 l
由于Warburg效应，肿瘤细胞通过线粒体供能减少。
但是，出于自身快速增殖的需要，肿瘤细胞对生物合成前体（biosynthetic precursors）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的需求大量增加，而它们主要来源于TCA循环。
为了满足需要，肿瘤细胞常常依赖谷氨酰胺分解，来维持TCA循环、提供生物合成前体及NADPH[11,12]。
谷氨酰胺通过转运蛋白如SLC1A5和SLC7A5进入细胞，在GLS、GDH及其他酶的作用下，转化为谷氨酸，进而转化为α-KG：（1）为细胞呼吸提供底物，通过TCA循环产生ATP；（2）提供氮、硫及碳架，为其他生物大分子如核苷酸、蛋白质及己糖胺的合成、为肿瘤细胞的生长和增殖提供必需的生物合成前体。
此外，谷氨酰胺分解还在氧化还原平衡、mTOR信号、凋亡及自噬中发挥重要作用[12,13]。

以C.968抑制谷氨酰胺分解，可以显著抑制肿瘤细胞生长[14]。

7 {9 V) \  Q, @( B% W" v/ ~9 U谷氨酰胺分解以两种截然不同、但是相互关联的方式：
7 m! u. M: s# H# A（1）促进细胞增殖
) [! k5 y$ L% V3 C9 u（2）抑制细胞死亡，促使肿瘤生长[13]。

谷氨酰胺分解的主要功能是为TCA循环提供中间代谢物，维持细胞生长。同上所述，谷氨酰胺分解产生α-KG、补充TCA循环所需，不仅仅为其他生物合成通路提供中间产物，还产生能量。谷氨酰胺通过为嘌呤、嘧啶提供氮，参与核苷酸生物合成，还促进己醣胺、某些非必需氨基酸合成。在缺氧或线粒体功能缺陷时，肿瘤细胞通过还原羧基化（reductive carboxylation）、利用α-KG 生产柠檬酸，后者对脂类合成至关重要。谷氨酰胺分解介导溶酶体易位（lysosomal translocation）、进而激活mTORC1，调节肿瘤细胞生长与增殖，从而促进肿瘤生长[15]。
谷氨酰胺分解同时参与很多代谢过程和信号通路，抑制细胞死亡。肿瘤细胞生长过程中经常遇到各种各样的应激信号如活性氧家族（reactive oxygen species，ROS）、营养素缺乏，此时，肿瘤细胞必需接通或启用自己的信号通路，以适应应激环境。
谷氨酰胺促进谷胱甘肽（glutathione，GSH）及NADPH产生，二者是体内强大的还原系统，从而参与维持ROS的内稳定，防止ROS过量。
研究发现，适量的ROS促进亲癌基因变异（pro-oncogenic mutations），促进肿瘤形成，并通过促进细胞增殖和分化，促进肿瘤生长。、
过量的ROS不可避免地对蛋白质、脂类及核苷酸产生氧化损伤，导致肿瘤死亡[16]。
# M# W# n4 p" q) t3 z
氨酰胺分解产生的延胡索酸在控制氧化应激中发挥重要作用，机制包括上调ROS清除酶----谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase 1、GPx1）、激活Nrf2抗氧化信号。

综上所述，谷氨酰胺分解通过多种机制维持氧化还原内稳定（redox homeostasis），抑制细胞死亡[13]。

到底如何营养治疗，弄一堆理论的东西又看不懂，伤心！