马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册
x
https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=11 S; {- d; B% ?: h, x! e' O
BRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%，是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实，达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性，总应答率为33%，中位无进展生存期为5.5个月。
; G: M& u9 O& h0 j
7 A/ v) B8 n- h% Z( X; T肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%，其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征：以吸烟人群为主，预后欠佳，对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼（dabrafenib）是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂，已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析， Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验（NCT01336634）的结果。* T0 ]! w4 d9 n% O
# E6 ^4 R* T" R& \$ G6 u研究方案：
3 x) m5 z" k6 U ^: w' ^& Z* Q# n
该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分（另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效）， 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC，每天两次口服达拉非尼150mg。
) p9 j \( ?: V: W7 u
& \. G& G* C c6 l, Y主要结果：
5 P k( U. w2 ^& d j S6 c) P; s/ k* I
从2011年8月至2014年2月，共入组84例，其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月（IQR，1.8-11.1）。在78例经治的病例中，26例出现应答，总应答率为33%（见下图），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI, 2.8-6.9），中位总生存期（OS）为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9）。6例初治的病例中，有4例达到PR，他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。
" N0 Q' r, P$ R! m' K. m
" F+ i' O$ W/ \1 Msimon1.jpg% G0 @& r. ]# g8 z7 m
8 B3 d* k, V( E5 F# P在治疗过中，45例（54%）出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌（12%）、基底细胞癌（5%）以及乏力（5%）。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡，并被认为是治疗药物相关的。
1 K% A/ g5 I% h; i* g1 [% v" S/ c4 R4 b( E
研究结论：
" H$ ^( D, i6 C. z+ t U$ ~, B' ]* I
达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性，可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。
! q: J; U& ~% {
! K( }% `$ \1 D# u4 M3 q& [7 a/ ^3 `背景知识：
* L! X* C5 d& T/ F7 O. i+ o9 `+ r' R( A
RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员，结合到RAS并受其调控，直接活化MEK1/2，进一步磷酸化ERK1/2，见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤，45%的乳头状甲状腺癌，10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活，可被达拉非尼和维罗非尼（vemurafenib）选择性抑制，两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。
5 q9 O$ x2 X$ i2 u, p$ y; i
( l) U y8 j2 x- V
simon2.jpg 2 } h- _- }; N: G: m4 R
9 T. R1 K& J* u+ }6 }7 H# @- g
（摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10）- Z/ O2 _7 K% X) i6 g1 S! b
$ Z3 E5 r& h( h/ F% J v H" g( g
9 }2 W& G. I% u3 Y3 V+ Z
5 c! t% V E1 V7 N& U0 }+ EBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结：
, Q8 |0 j! {$ g$ h- a, t: }) Q0 b8 K: M. n( `; U+ F
既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道，小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表：
5 z$ ^- i# [- T& g3 ~# n0 h- _" w7 }: {; G0 f5 ]9 m( m% E
simon3.png
3 d; g0 b4 {- D1 Q$ r2 D L, Y0 i9 a
8 _2 ^% \( E2 y+ ^4 I2 M: H) |6 v- ~6 a$ [) A! M" h
LGX818是一个新型的BRAF抑制剂，NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验，评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效，但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现，该试验在开始前就撤回了注册。
' n; X: d4 H' b* F
. r4 V$ \; {1 L7 q另外，MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。
& Y4 M. C9 Z- `0 Y; H
h# o2 H8 u& H
1234.png
9 E* n$ q) G) D* P, \/ o
7 j& K. U" {* k% Y( C责任编辑：king
0 o+ |( j, n, S: T3 O6 S$ A, i2 z- `/ J9 C1 Z
主要参考文献：! t# O2 s7 Z* W7 b. w0 I
# } f1 |6 s! W% |
Dabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online
2 W/ L4 v; ?7 f9 {2 n! j7 V( _% S* d) E* y0 o* ^! Q
BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10): S& x8 `% [- l* R7 v% |
( p8 }: `6 w1 a+ H
Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10); M# S& S" \8 ?- [' B$ ?7 Q* E
, a) ]. D: c! ]$ q' s9 c/ [
VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015
8 Y; _3 o9 M) U" g) H# ?9 B2 P1 p
|
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
