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作者：林晓清
二零二四年十月二十一日，我按照和Professor.Paul De Souza的预约，第三次来到悉尼市圣乔治私立医院，听取老教授关于我后续治疗的进一步意见。为了寻找合适自己的奥希替尼耐药后线之治疗方案，我推迟了本来已经预定在悉尼市北岸皇家私立医院，卡铂，联合培美曲塞，再联合贝伐珠单抗的三药合一化疗。如果不是老教授的预约，我本该在十月二十一日，注射以含铂双药再联合贝伐珠单抗的混合药物。（此前治疗经历分享见文末链接）
十月二十一日，雪梨的天气又闷又潮。老教授开门见山，邀请我加入他主持的 Dato DXd 临床试验，暂时搁置传统的含铂双药化疗方案。对于靶向药奥希替尼耐药之后，第二线治疗就进入的临床试验，我颇有一些疑虑。Professor.Paul De Souza 在这次会诊中做了详细的解释，细节如下。
行文中，P代表 Professor.Paul De Souza，M代表我自己。
P
这次和您约了面诊，是邀请您加入Dato DXd 临床试验，这是目前已经进行到了第三期的临床试验，实验序列号为D516KC00001，实验目的是探寻Dato DXd对于肺腺癌患者服用第三代TKI靶向药，且耐药之后，进一步的优化治疗方案。由于您已经服用奥希替尼二十八个月，且出现了病情进展，我认为您符合入组条件，希望您能仔细考虑。
M 前几次和您会诊谈到后续治疗方案，您提到过Dato DXd，它是第一三共出品的一款ADC药物。然而，我对于ADC药物几乎一无所知，也不知它和传统的含铂双药化疗方案区别在哪，希望您能解释一下。 P
Dato DXd 的正式名称是Datopotamab Deruxtecan，医学代号是DS-1062。它是一种针对靶点TROP2 的ADC（抗体偶联）药物，它由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与有效载荷组成。而有效载荷包含了强效拓扑异构酶I抑制剂，并且通过稳定的四肽可裂解连接子偶联，形成了这一款ADC药物 [1]。
附注：老教授一边说Dato DXd的药物结构，一边用笔在纸上画出了它的结构草图。我事后找助理医师要了这张结构草图的正式版本，也附在下。 M 听您这么说，Dato DXd 起作用的关键，就是肿瘤靶点TROP2？它和我之前做基因检测所检测到的靶点EGFR Del19 有什么区别？ P
这两个靶点，有本质上的区别。EGFR Del19指的是表皮生长因子受体19外显子框内缺失，它是DNA在EGFR基因19号点位上的错误表达，这一种基因表达的靶点较为精确，使得奥希替尼成为抑制这一种基因表达的首选药物；而TROP2则是GA733 基因家族的成员，它是肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2）基因的产物，负责调节钙离子信号通路，细胞周期蛋白表达以及降低纤黏蛋白黏附，从而促进肿瘤细胞生长，增殖和转移 [2]。
也即是说，TROP2几乎在所有的恶性肿瘤中都可以检测到，不仅仅只是肺腺癌。Dato DXd针对TROP2进行给药，意味着它的适应症比起奥希替尼要宽广许多，在乳腺癌，非小细胞肺癌中，均有着不错的应用前景。
M 谢谢您的解释，但我的心里并不轻松。Dato DXd 作为一种 “广谱” 跨癌种的抗体偶联药物，岂不是和那些传统的 “广谱” 化疗药物差不多吗？我很担心它能否抑制住我已经进展的肿瘤？ P
请放宽您的心情。Dato DXd尽管适应症比起奥希替尼宽泛，但和传统的化疗药物相比，它的优势依然显而易见。
首先，Dato DXd并不像传统的化疗药物那样，仅仅只破坏快速进行有丝分裂的细胞。Dato DXd对于要抑制的细胞，有着自己独有的选择，分辨能力。
我前面介绍，它由抗体，抑制剂，连接子三个环节构成，特异性抗体负责识别TROP2在细胞膜上的蛋白表达，抑制剂则针对TROP2的识别，对肿瘤细胞进行杀伤。需要强调的是，Dato DXd可以被表达TROP2的肿瘤细胞内吞并进入细胞，而四肽连接子被肿瘤细胞内表达的溶酶体蛋白酶裂解，因而有效载荷DXd被释放至肿瘤细胞中 [3]。
我说过，有效载荷DXd是一种拓扑异构酶I抑制剂，游离DXd进入细胞核后，可损伤肿瘤细胞DNA而导致肿瘤细胞死亡。
也即是说，Dato DXd一样是有着精确 “靶点” 的抗肿瘤药物，不会无差别地对人体细胞进行杀伤。
M 那就是意味着，Dato DXd对接受治疗的患者几乎没有副作用？ P
不，我没有这么说。TROP2 虽然在肿瘤细胞中过表达，但并不意味着，人体其它的细胞，全部都不表达TROP2，这依然是一个有着误差几率的选择题。Dato DXd 一样有可能对人体其它的正常细胞造成伤害，但比起广谱的化疗药物，它的副作用已经是几何级数般的下降，而且可防，可控。
针对于Dato DXd 被肿瘤细胞 “内吞并” 之后的杀伤效果，目前还有待观察，这也是我们临床试验的目标之一。同时，DXd 具有高细胞膜渗透性，这在我们肿瘤临床医学中被称之为“旁观者（Auditor）效应” [4]，它可以吸附在肿瘤细胞周围，防止肿瘤细胞进一步进化，对于肿瘤细胞的异质性有较强的攻击效果。
当然，也因为此，它必须在人体的血液中保持一定的药物浓度，也即是说，它必须持续给药，这也是它副作用产生的一个原因，因为，它的副作用具有可积累的特性，需要临床观察并及时处理。
M 您可否简单描述一下Dato DXd 对于我这种肿瘤患者的副作用？ P
自二零二零年末，我们就已经接触到Dato DXd，目前已经是第三期临床试验。它已知的副作用有：口腔溃疡，咽喉溃疡，间质性肺炎，脱发，食欲减退，味觉丧失，视觉受损等。血液毒性等不良事件比较少见，至少在我的临床中还未见到，不过，这些并不意味着副作用之全部，我们还在一边观察，也一边在研究针对副作用的缓解措施。
M 既然临床试验已经是三期，是否意味着我参加临床试验的安全性，可以得到保证？ P
请您不必过于担心。临床试验的设计，从医学伦理来说，已经充分考虑到了实验者的人身安全；此外，这个三期临床试验，实验者众多，它是TROPION LUNG-15 实验计划的一部分，将由我，Professor.Adnan Nagrial，还有Professor.Lee Chee 共同主持，分别在圣乔治私立医院，圣乔治公立医院，西雪梨大学医学院教学医院三个实验所开展研究。您如果出现严重的副作用，三所医院的医疗团队将会联合为您提供治疗。此外，您自己也可以随时自愿退出实验。
M 请问这一次临床试验的相关费用如何？ P
这一次临床试验，Dato DXd药物，注射和后期护理，是完全免费的，但因为我们在圣乔治私立医院开展实验，与之相关的检查，看诊会有一定的相关费用。您将被安排注射九针Dato DXd，每二十一天注射一次。
M 注射九针，请问，Dato DXd 不是需要一直给药吗？ P
是的。这个实验并不是说，只给您注射九针Dato DXd，而是注射完九针之后要看您身体的耐受状况，以及治疗效果，再决定后续是否给您持续注射。这一次实验的赞助商是阿斯利康澳洲分公司，所费不菲。
请您放宽心情，倘若您之后的治疗效果尚可，肿瘤进展得到了有效的抑制，我会再为您向阿斯利康申请免费的Dato DXd，您可以继续留在我的实验组里。
此外，如果您确实担忧您的经济状况，您也可以选择去Professor.Adnan Nagrial主持的D516KC00001实验组，他们的实验室依靠西雪梨大学医学院教学医院，不仅仅是Dato DXd的药物，连日常的检查，看诊，均实行免费。
但是，我个人的意见，还是希望您留在我的组。因为您从八月份发现肿瘤进展，再进行基因检测希望能联合MET靶向药治疗宣告失败，又准备进行常规化疗但未能进行，等您轮到我这个临床试验，事实上您的抗肿瘤治疗已经空窗长达三个多月；如果我再把您转去Professor.Adnan Nagrial的实验组，表面上看为您节省了一些金钱，实际上，却增加了您肿瘤进展的危险。
一旦肿瘤进展到您的脑部，所有的Dato DXd实验组都不可能接收您。入组的患者要排除脑转移，这是TROPION LUNG-15实验的硬性规定之一。因此，您目前不要考虑钱的问题，而是一定要尽快开始有效的抗肿瘤治疗，越快越好。而且，我要告诉您的是，即使您决定进入我的实验组，也不意味着您明天就可以注射Dato DXd，您还要办理一系列的手续，才行。
和老教授讨论到这里，我的内心往下一沉。老教授透露了两个极为重要的信息：
一，临床试验虽然是患者和医生的双向选择，但本质上，试验的成本决定了医生挑选患者优先；而且，脑转移对于患者而言是一个极为危险的信号，Dato DXd 临床试验，就把脑转移的患者排除在外。
二，抗肿瘤治疗若没有确定有效的方案和药物，患者在空窗期间，肿瘤随时有可能进展。在这个时候，原则上是舍金钱而取时间。因为无论哪一种方案，尤其是临床试验，都需要重新确立治疗基线，经历一系列的检查之后，患者才能接受新的治疗。
M 请问在这一个临床试验中，我接受Dato DXd 的注射剂量为多少？ P
您在临床试验中，接受Dato DXd 的注射剂量为 6mg/kg，每一次注射之前，您都需要测量体重。您很幸运，因为这是一个三期的临床试验，您不需要再经历剂量爬坡。之前我们在Dato DXd的一期临床试验中，设计过8mg/kg 的剂量，但最终确定 6mg/kg更符合病人的耐受程度。只有病人可以长期耐受，Dato DXd 的抗肿瘤，以及“旁观者”效应，才能得以发挥。
M 请问您主持的这一个临床试验，是否还设有对照组？而且，组与组之间，是否还允许在实验中进行交叉（Cross Over）？ P
这是一个好问题。不错，您参与的临床试验，除了接受Dato DXd 的治疗实验组之外，还设有另外两个对照组。一个是传统的化疗方案对照组，采用卡铂叠加培美曲塞的双药治疗；另一个则是Dato DXd与靶向药叠加的治疗方案对照组，采用的是同时静脉注射Dato DXd，以及叠加每天口服奥希替尼80mg的双重治疗方案。
这三个组将会随机挑选符合Dato DXd入组标准的患者，而且，要告知您的是，一旦实验组的人选定下来，治疗方案就不会改变，直到得出实验结果或者患者自愿退出治疗为止。在治疗过程中，组与组之间的患者不允许交叉（Cross Over）。
听到老教授说到实验对照组的情形，我心中更为沉重。老教授的话语，信息越来越敏感：
一，Dato DXd临床试验并不是一个纯治疗性的实验，而是要和传统的含铂双药化疗方案进行比对，在化疗组的对照用药方案里，还不包含原来我的主治医师给我开具的贝伐珠单抗。这样一来，假定我被分到化疗组，治疗效果将会怎样？
二，从设置治疗组的初衷可以看出，Dato DXd尽管被医生和患者给予了极大期望，从理论上来说治疗效果也极其显著，但究竟能不能取代传统的化疗方案，临床直到今天，还在比较，依然没有完整的医学结论。
三，从第三个对照组的设置信息来看，Dato DXd联合奥希替尼治疗，显示出Dato DXd入脑防止脑转移的效果，或许不尽如人意，医生仍然期待Dato DDXd如果联合奥希替尼用药，会有新的数据与发现。
M 从您的实验对照组的设置来看，似乎预示着Dato DXd入脑效果欠佳。我内心很担忧，如果被分到Dato DXd单药治疗组，我的脑转移，得不到遏制该怎么办？ P
我期待您乐观一点来看待这个问题。首先，Dato DXd能不能遏制脑转，又或者Dato DXd联合奥希替尼就一定对于遏制脑转有显著优势，还在比较之中，我们没有下确定的医学结论；其次，您如果能入组，随机分配，也不一定就不能分配到Dato DXd与奥希替尼的联合治疗组；其三，从我个人的观点出发，我认为Dato Dxd单药已经有可能缓解您的病情，奥希替尼的副作用对于您也不小。
譬如，您的甲沟炎从二零二四年一月一直持续到二零二四年十月，直到做了指甲切除的外科手术，才有好转。Dato DXd叠加奥希替尼，对于您的受益，很有可能没有您自己期待的那么大；最后，您入组还要经过一系列的检查，奉劝您首先通过入组测试，再来忧虑随机分组的问题。
M 请问，我自愿参加您的Dato DXd临床试验，还需要经过哪些测试？ P
您需要再接受一次eBus （支气管镜）的手术，对您的肺部肿瘤，进行活检取样。而且，对于原发肿瘤，继发肿瘤，都要进行。取到的肿瘤样本，我们将测试您的 TROP2 表达，不过，请您放心的是，这次入组对于TROP2表达的设置，较为宽松，并没有设置明确的“阈值”，要求患者TROP2表达的“丰度”达到百分之多少，才可以参加临床试验。
而只需患者的肿瘤活检组织TROP2表达呈阳性，而非阴性，就有可能被允许参加Dato DXd的临床试验。
除此之外，还要对您的血液，肝肾功能进行常规检查，以及确认您的脑部，骨骼，身体重要器官的肿瘤进展明细，确立您新使用Dato DXd的治疗基线，才能进一步办理您入组的事宜。
这一次看诊艰难而漫长。经过老教授详细而且耐心的解释，我把Dato DXd临床试验的基本信息，列出了一个表。
老教授最后询问我：如果您愿意接受Dato DXd的临床试验，可以在入组同意书上签字；或者，您还可以回去考虑几天。只是，您的抗肿瘤治疗，不能拖延。
我当场同意签署临床试验入组同意书，但我依然放心不下，最后又问了一个问题。
M 请问，针对于TROP2靶点的抗体偶联药物，现在我们可以选择的，就只有Dato DXd一种吗？市面上还有没有其它同样也针对TROP2靶点的抗体偶联药物，也在开展临床试验？ P
选择当然不仅仅只是Dato DXd一种。市面上还在进行临床试验，同样也针对TROP2靶点的抗体偶联药物，至少还有IMMU-132，以及SKB264两种，它们的临床试验数据也非常不错，而且同样也在和Dato DXd展开市场竞争 [5]。
不过，从目前已经获得的数据看来，Dato DXd依然领先，从“抗癌载荷”，”连接子稳定性“，”药物毒性“等几方面综合考量，它是目前针对TROP2最前沿的药物。这也是我们医院接受了阿斯利康的资助，选择和第一三共联合进行实验的原因。如果您还不放心，我可以给您更详细的药物对比资料，您可以自己阅读。而且要告诉您的是，第一三共也不仅仅只是在TROP2这一个靶点上发力，在HER2，HER3等其他肿瘤靶点，它的DS-8201，U3-1402，都是在成长之中，非常值得期待的药物，您的治疗方案不会只局限于Dato DXd，请您宽心接受治疗，不必过于忧虑。
老教授给出市场上针对TROP2靶点的抗体偶联药物的对比资料，我也列出了一个数据比较的表格。从现实中的数据对比来看，Dato DXd 确实在许多指标上领先于对手，尤其是药物毒性可控。
不过，Dato DXd也并非所向无敌，它的药物半衰期较短，这意味着，患者必须严格遵守药物周期给药，不能放宽治疗的时间。
二零二四年十一月二十五日，我通过了Dato DXd的入组评估。自从二零二四年八月九日被判定为肿瘤进展，奥希替尼缓慢耐药以来，医生一直在为我寻找合适的二线治疗方案。从检测 MET扩增呈阴性，奥希替尼联合卡马替尼或者赛沃替尼的方案失败，到传统的含铂双药联合贝伐珠单抗，在最后一刻被叫停，再到Dato DXd的临床试验。
终于，在经历了四个多月的等待，检查，比较，与讨论之后，我被分到了Dato DXd的临床试验单药治疗组，接受Dato DXd单药注射的抗肿瘤治疗。
然而，假如我没有被分到Dato DXd的单药实验组，却又想自费注射这款抗体偶联药物，要付出的代价有多大呢？
按理说，一款还在临床试验中的抗肿瘤药物，不应该在市场上有交易的行为。然而，著名的实验用药网站 Medchemexpress.com 上给出了 Dato DXd 的售价：1mg 售价1280美金，而我每一公斤的体重就要注射6mg，按照我目前的体重七十三公斤，一针大概合计出来的价格更是天文数字，这样昂贵的价格平民患者根本接受不起。难怪阿斯利康为了获得这款药的专利，一下子就要向第一三共支付六十亿美金，先期十亿美金已经付出，而药还在试验阶段。
可见，抗癌药物研发代价之大，抗癌患者生活之难。
二零二四年十一月二十六日，我来到圣乔治私立医院，注射了第一针Dato DXd。
那么，它对于我的疗效如何？控制脑转和原发肿瘤的进展怎样？有哪些副作用？对照组的病友，情形又是怎样？我将在接下来的文章中，一一阐述，容情后禀。 近期作者将与我们分享进入Dato DXd临床试验的用药经历，敬请关注公众号不错过后续精彩内容，有任何问题想要与作者探讨欢迎在评论区留言交流。
(待续)
作者系列文章
参考文献 [1]. Zhengzhi Zhou, Dato Dxd Reference, ILD Data Publishment in 2024 ASCO, China Medicine Forum, Tumor Division, 6th July, 2024
[2]. Credit CC0 Public Domain, ESMO Journal, Trop2 and ADC Datopotamab Deruxtecan, 8th November, 2023
[3]. E Medicine Reporting, Dato Dxd, Approved by FDA for Lung Cancer Patients with EGFR Gene Mutation, After 9th Dec, 2024, 7th February, 2025.
[4]. Dalichi-Sankyo, Datopotamab Deruxtecan Granted Breakthrough Therapy Designation in United States For EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer, TROPION-Lung05（NCT04484142）and TROPION-Lung01（NCT04656652）, 15th December, 2024.
[5]. Clinical Trials, SKB264, TroFuse-022, China Tumor Reporting Channel, Shanghai Forum, 23rd February, 2025
[6]. Medicine Price Quotation, Datopotamab Deruxtecan, Medchemexpress.com, 24th February, 2025
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