CSCO2021丨ADC药物NSCLC临床研究概述

作者：张潇潇

前言：在近期举办的CSCO大会上，ADC药物是讨论的热点之一。其中提到的有关非小细胞肺癌的研究进展正是大家广为关注的，因而本文对CSCO中所提到的NSCLC相关的ADC药物稍作概述。

ADC药物概述

利用抗体靶向肿瘤细胞的概念“Magic Bullet”早在一百年前就提出了，但ADC药物进入临床是近十年的事。ADC（Antibody Drug Conjugates）即抗体-药物偶联物，抗体相当于精准的箭矢，药物则是箭上的火药。想要摧毁敌营（肿瘤细胞），只有火药（细胞毒性药物）难以深入敌阵，只有箭矢（单克隆抗体）未免效率太低，而二者合成的“火箭”明显是一加一大于二的强力组合。



ADC药物由三部分构成，抗体-连接子-细胞毒素。而首先要选择的，是“在肿瘤细胞中高表达而正常组织中低/不表达”的抗原，再选择具有抗原高选择性的抗体。肿瘤抗原与携带细胞毒性抗体的特异性结合，是ADC药物治疗窗更广、肿瘤细胞杀伤力更强的关键。


（图片来源：CSCO线上会议 ADC药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的进展 宋勇教授）

传统化疗由于缺乏肿瘤特异性，正常细胞也暴露在毒性介质中，因此治疗窗窄、副作用大；靶向治疗则有易发生耐药、细胞毒性不够的问题。ADC药物的原理可以同时克服靶向治疗和传统化疗的上述局限性，这也是开展ADC药物研发的目的。

ADC药物目前有两种作用机制，一种是ADC与细胞表面抗原结合后，药物进入细胞发挥细胞毒作用；一种是与抗原结合后在细胞间质中释放毒素，并增加细胞膜通透性，仅毒素进入细胞内部。



NSCLC中的ADC药物


在NSCLC的治疗中ADCs主要针对的靶点有：
HER-2、HER-3、TROP-2、CECAM5和c-MET


一、靶向HER-2的ADC药物

提到HER-2抗体最先想到的是在乳腺癌中疗效显著的曲妥珠单抗，但在肺癌中并不理想。目前NCCN指南推荐HER2突变治疗可选择的ADC药物有DS8201和T-DM1。

1.DS-8201（T-DXd）

DESTINY-Lung01：DS-8201治疗HER2表达或突变晚期NSCLC的II期临床研究，其中患者多经二线以上治疗。




中期结果显示治疗HER2突变患者的有效率为61.9%，中位PFS时间为14个月；而对HER2过表达的患者，ORR仅为24.5%，中位PFS为5.4个月。




需要注意不良反应ILD（间质性肺部疾病），不过研究中没有肺癌患者出现危险等级3以上的ILD。

2.T-DM1（恩美曲妥珠单抗）

一项纳入了治疗中位数二线以上的HER2肺癌患者的II期临床试验，有效率达到了44%，中位PFS时间为5个月。



3.RC48（维迪西妥单抗）

目前正在进行临床研究，入排晚期NSCLC患者，值得期待。




二、靶向HER-3的ADC药物

Patritumab-Deruxtecan(HER3-DXd)

靶向HER-3的ADC药物HER3-DXd治疗肺癌的Ⅰ期研究中主要入组奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后T790M阴性的转移性/不可切除的EGFR突变NSCLC患者，且大多数已经接受过铂类化疗，近一半患者接受过免疫治疗。49例患者确诊的ORR为25%。




目前正在进行II期临床研究。

三、靶向TROP2的ADC药物

1.Sacituzumab govitecan

一项Ⅰ/II期的篮子试验，包括小细胞和非小细胞肺癌以及其他实体瘤，临床获益率43%，OS达到9.5个月。




2.Dato-DXd(DS-1062)

TROPION-PanTumor01：晚期NSCLC患者的Ⅰ期研究，不同剂量组的ORR分别为23%，21%，25%；其中6mg/kg剂量组的中位PFS时间最长，达到8.2个月。6mg/kg的 Dato-DXd将用于3期TROPION-Lung01（NCT04656652）研究，治疗既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者。




四、靶向c-Met的ADC药物

Telisotuzumab Vedotin (ABBV-399)

是靶向MET-扩增和c-Met过表达的ADC 药物，联合厄洛替尼的一项Ⅰ期研究，针对EGFR-TK前线治疗失败的c-Met突变患者。

EGFR突变的患者组有效率为34.5%，而没有EGFR突变组也接近30%（28.6%）。



Telisotuzumab Vedotin正在进行大样本II期临床，尝试回答c-Met ADC药物能否在NSCLC治疗中占据更重要的地位的问题。




五、 靶向CEACAM5的ADC药物

正常成年人组织中，CEACAM5位于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺等部位。恶性转化后，癌胚抗原可能在NSCLC、SCLC、胰腺、胆囊、膀胱、卵巢粘液癌，子宫内膜、结直肠癌和胃癌中检测到。

SAR408701

SAR408701是CEACAM靶向ADC，多瘤种篮子研究TED13751中客观有效率在20.3%。




SAR408701目前正在开展III期临床试验，CARMEN靶点能否成药值得期待。

总结


*数据并不能直接相互对比，表格仅作粗略归纳。



CSCO会议上提到的非小细胞肺癌相关的ADC药物研究总结来看，可以看出大部分ADC药物还处于一期二期研究，在非小细胞肺癌的治疗领域还处于起步阶段，大约在两到三年内可以看到三期临床的结果，我们将与大家一起持续关注。