色瑞替尼减量随餐服用可减少胃肠道副作用

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ALK/ROS1抑制剂色瑞替尼（Ceritinib）的标准给药方案：750mg每天一次，空腹（餐前1小时或餐后2小时）口服。然而色瑞替尼的胃肠道副作用严重，ASCEND-4临床中腹泻85%（3-4级5%），恶心69%（3-4级3%）和呕吐66%（3-4级5%），导致减量甚至停药。

一项健康人的临床试验（A2101）显示色瑞替尼与低脂食物同服，药物的生物利用度提高58%；色瑞替尼与高脂食物同服，药物的生物利用度提高73%。原因可能是服用含脂肪食物后，肠道胆盐分泌增加，促进了药物吸收。

为此，诺华制药开展了ASCEND-8临床试验，分三个组，均为ALK融合阳性NSCLC，色瑞替尼450mg随餐每天一次，600mg随餐每天一次，750mg空腹每天一次。

色瑞替尼450mg随餐每天一次时，血药浓度与750mg空腹每天一次时相当，胃肠道副作用明显更小（没有3-4级不良反应），但谷氨酰转肽酶（GGT）和谷丙转氨酶（ALT）升高比例更大一些，这俩个指标与心血管和肝功能有关。色瑞替尼600mg随餐每天一次时，血药浓度比750mg空腹每天一次时高25%，严重不良反应比例更高。随餐对临床疗效的影响研究仍在进行中。

虽然色瑞替尼的溶解度与pH值有关，但本临床中，病人长期服用奥美拉唑等质子泵抑制剂对药代动力学没有显著影响。

之前还有一项随访研究（LDK 2015-03）纳入了58例克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者，平均年龄63岁，41%男性，21%的患者在克唑替尼耐药后接受了化疗。71%患者采用空腹给药方案（750mg每天一次），29%患者采用随餐方案（19%的患者600mg每天一次，10%的患者450mg每天一次）。随餐方案组平均年龄更大，但转移灶数目更少。中位随访时间为3.8个月，600mg组为9.9个月，450mg组为8.6个月。整体客观有效率为69%，随餐和空腹给药方案之间没有显著性差异。随餐组没有发生3级上胃肠道不良反应。

参考文献：

【1】Byoung Chul Cho. JTO 2017.

【2】Edmond Bendaly.JTO 2016.