CSCO/NCCN双指南推荐！MET突变肺癌患者必看的12个用药关键问题

你知道吗？人体内存在一种掌控着生命密码的特殊蛋白——MET蛋白。正常的MET蛋白如同精密的信号开关，指挥着细胞的正常生长，对于促进胚胎发育、器官发育和伤口愈合至关重要。MET 蛋白在完成自己的任务后会自动降解，维持着人体微妙的平衡。

那么这个MET蛋白是从哪里来的呢？它是由MET 基因产生的，MET基因就像一本精密的设计手册，详细记载着制造MET蛋白的全套指令。这本手册被拆分成多个章节，只有当所有章节完整且按正确顺序组装时，才能生产出功能正常的MET蛋白。

当MET基因发生变异时，这本生命手册就会出现致命错误：可能是第14章被意外删除（MET外显子14跳跃突变），某些段落被无限重复印刷（MET扩增），甚至和其他书籍的章节混装（MET融合）。这些错误就导致MET蛋白失去控制，就像被卡在"开启"状态的开关，不断向癌细胞发送"加速生长"的错误指令，从而成为恶性肿瘤生长和转移的驱动因素之一。

这些变异可见于非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤，目前，国内已获批上市用于治疗MET外显子14跳跃突变的靶向药物。

本文带你一文了解MET变异、特泊替尼疗效及使用注意事项。

Q

1、在非小细胞肺癌中，MET外显子14跳跃突变的发生概率有多大？

在非小细胞肺癌患者中，MET外显子14跳跃突变的发生比例大约在2-3%。有研究表明在肺肉瘤样癌中MET外显子14跳跃突变的发生比例可达到12%（相当于8人中就有1人会携带这种危险变异）。

Q

2、对于MET外显子14跳跃突变人群的治疗手段有哪些？

MET外显子14跳跃突变患者一般年龄较大，预后往往较差，传统治疗方式如化疗或者免疫治疗等疗效有限，以特泊替尼为代表性的高选择性MET抑制剂开启MET外显子14跳跃突变患者靶向治疗的新纪元。

Q

3、特泊替尼在中国已经获批适应症有哪些？

2023年12月特泊替尼在中国大陆正式批准上市，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。也就意味着中晚期的MET外显子14跳跃突变患者在刚确诊时、以及用其他治疗方式一段时间后都可以使用特泊替尼作为靶向治疗。

Q

4、特泊替尼是否进入国家医保目录？

特泊替尼已于2025年1月1日正式进入国家医保目录。

Q

5、特泊替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者的临床研究数据如何？

VISION 研究探索了特泊替尼治疗MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性，结果显示特泊替尼在总体患者人群中ORR（治疗后肿瘤明显缩小或消失的患者比例） 为51.4%，中位无进展生存期（PFS） 为11.2 个月，中位总生存期（OS） 为19.6 个月。特泊替尼在1线和2线+患者中均具有明确临床意义获益，展示了强大且持久的活性。

图1.特泊替尼在VISION研究汇总队列分析中的疗效数据

1L：未经系统治疗，MET TKI初治；2L+：经过≥1次及以上的系统治疗，MET TKI初治；中位随访时间32.6个月

对于脑转移患者, 特泊替尼展示良好的颅内活性：在靶病灶患者（n = 15）中颅内ORR为66.7%，颅内中位缓解持续时间（DOR）为尚未达到；在靶病灶或非靶病灶患者（n = 43）中，颅内疾病控制率（DCR）为88.4%，颅内mPFS可达20.9个月。

VISION研究中晚期NSCLC亚洲患者研究结果表明：亚洲患者组接受一线特泊替尼治疗效果更佳，ORR 达64.0%，中位PFS 达16.5个月，中位OS 达32.7 个月。不同基线特征如脑转移、高龄（≥75岁）、血液检测为MET外显子14跳跃突变阳性等患者均可获益。

Q

6、MET外显子14跳跃突变应使用什么方法进行检测？

根据非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024版)推荐，晚期非鳞状NSCLC患者推荐进行靶向治疗相关基因检测，推荐开展的必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET外显子14跳跃突变、RET、BRAF和NTRK。

其中MET外显子14跳跃突变推荐检测方法包括二代测序（NGS）及逆转录PCR。

Q

7、如无法获取组织样本，是否可以通过血液标本进行MET外显子14跳跃突变的检测？

使用特泊替尼治疗前，必须使用充分验证的检测方法（液体活检或肿瘤组织活检）确认MET外显子14跳跃突变。建议仅对无法获得肿瘤活检的患者，检测血浆标本中是否存在MET基因外显子14跳跃突变。如果血浆样本中未检测到突变，则重新评价使用活检进行肿瘤组织检测的可行性。

Q

8、特泊替尼的推荐剂量和用法用量是多少？

特泊替尼的推荐剂量为450 mg（2片），每日一次，与食物同服。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Q

9、特泊替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者的常见不良反应有哪些？

在目标适应症的推荐剂量下，≥20%的特泊替尼暴露患者（N=313）发生的最常见不良反应为水肿（81.5%），主要为外周水肿（72.5%）、低白蛋白血症（32.9%）、恶心（31.0%）、肌酐升高（29.1%）和腹泻（28.8%）。在≥1%的患者中发生的最常见严重不良反应为外周水肿（3.2%）、全身性水肿（1.9%）和间质性肺疾病（1.0%）。

因不良事件减量、暂时停止治疗和永久停止治疗的比例分别为36.1%、52.7%和24.9%。

Q

10、针对不良反应的管理，特泊替尼应该如何进行剂量调整？

为管理不良反应，推荐将剂量水平下调至225 mg（1片）口服给药，每日一次。对于无法耐受225 mg每日一次口服给药的患者，应永久停用。剂量调整的详细建议见说明书或者与您的主治医生进行沟通。

Q

11、特泊替尼在特殊人群用药中有哪些注意事项？

群体药代动力学分析未显示年龄（范围：18-89岁）、人种、性别或体重对特泊替尼的药代动力学有任何影响。

肾功能不全患者：轻度和中度肾功能不全患者的暴露量未出现具有临床意义的变化。重度肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL/min）患者未纳入临床试验。

肝功能不全患者：单次口服450 mg后，健康受试者和轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者的特泊替尼暴露量相似，中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者的暴露量略低于健康受试者（-13% AUC和-29% Cmax）。但健康受试者、轻度肝功能损害患者以及中度肝功能不全患者的特泊替尼游离血浆浓度处于相似范围内。尚未在重度肝功能不全（Child Pugh C级）患者中研究特泊替尼的药代动力学。

Q

12、目前，国内外指南对于相关MET TKI用于MET外显子14跳跃突变NSCLC患者的主要推荐是怎样的？

CSCO非小细胞肺癌指南2024：对于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者，特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼作为晚期一线治疗的I级推荐，赛沃替尼作为晚期一线治疗的II级推荐，卡马替尼是一线治疗III级推荐。

图2.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024关于IV期MET外显子14跳跃突变一线治疗推荐

NCCN肿瘤临床实践指南-非小细胞肺癌2025 v3：建议将特泊替尼和卡马替尼作为MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者的一线治疗优先推荐。

NCCN肿瘤临床实践指南-中枢神经系统肿瘤2024 V4：对于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC伴脑转移患者，推荐特泊替尼和卡马替尼，脑膜转移仅推荐特泊替尼。

未来，随着更多MET抑制剂适应症的拓展和联合治疗方案的探索，METex14跳突患者的生存获益有望进一步突破现有数据，为肺癌精准治疗树立新标杆。

参考文献

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7. Julien Mazieres , et al.Clin Lung Cancer. 2023 Sep;24(6):483-497.

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9. 盐酸特泊替尼片说明书

10. Paul K. Paik et al. ASCO 2023, Abstract 9060

11. Terufumi Kato et al, Efficacy and safety of tepotinib in Asian patients with advanced NSCLC with MET exon 14 skipping enrolled in VISION. British Journal of Cancer (2024) 130:1679–1686;

12. 国家病理质控中心 中华医学会病理学分会 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 中国抗癌协会肺癌专业委员会 中国胸部肿瘤研究协助组. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南

13. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024

14. NCCN NSCLC指南2025 V3

15. NCCN CNS guideline 2024 V4

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