2021ASCO | 奥希替尼耐药解决方案
作者：许柯
奥希替尼作为肺癌EGFR突变的三代药物，确确实实帮助了无数的患者，延长了他们的生存时间，让他们拥有更好的生存质量，但耐药问题却是横在患友面前一道无法绕过的坎。联合用药，免疫，化疗……为跨越这道坎大家竭尽所能，但成功者寥寥。
为了给大家提供更多的思路，让奥希替尼不要成为靶向用药的终点，我们一起来探究一下最近刚刚结束的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，专家们对于奥希替尼耐药问题都给出了怎样的解答。
01
Amivantamab联合Lazertinib
相信这个组合大家都有些印象了，在《奥希替尼耐药解决新方案——JNJ-6372的联合用药》的文章里我们详细介绍了该药已经公布的研究结果，此次在2021 ASCO上，该研究结果再次得到更新，中位无进展生存期（PFS）达到了4.9个月（95%CI，3.7–8.3），疾病控制率（DCR）也从60%增至64%，进一步验证了该方案的可行性。
并且研究团队还给出了对于不同耐药机制的分析。对于17例基因检测显示奥希替尼耐药原因是EGFR或MET通路继发耐药的患者，使用双药方案的有效率为47%，疾病控制率82%，中位无进展生存期6.7月；而对于其他耐药机制的28例患者，使用该联合用药方案的有效率为29%，疾病控制率54%，中位无进展生存期4.1月。
研究分析
Amivantamab与三代EGFR靶向药Lazertinib联合使用对于奥希替尼耐药患者效果显著优于Amivantamab单药。通过研究证实了该联合用药的可行性，并且在疾病控制率等数据上相较于前还有所提升，值得欣喜。并且在本次ASCO大会上还有了对于不同耐药机制患者的数据分析，进一步阐明其作用效果，让EGFR或MET通路继发耐药的患者有了更多期盼。
但该试验仅有45例受试患者参与，尚处于研究前期。虽然不乏亚裔患者，但研究的说服力还是相对有限，还是要等待后续大规模研究的论证。
02
HER3靶向抗体偶联药物（ADC）
patritumab deruxtecan（U3-1402）
U3-1402 是日本Daiichi Sankyo公司研发的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），它是由patritumab（一种全人源化的HER3抗体，可抑制HER3-依赖PI3K/Akt 信号系统，从而抑制细胞的增殖与分化）和DX8951（一种细胞毒素，系拓扑异构酶I抑制剂，被广泛用于抗癌的ADC药物中）组合而成。
ADC药物通过单抗靶向识别癌细胞，再将细胞毒素输送给癌细胞，从而起到肿瘤杀灭的作用。相当于可靶向使用的化疗药物。（相关阅读：《抗癌新宠ADC，快来了解，别out了！》）
先前在2020 WCLC大会上已公布了U3-1402的I期研究，结果显示，在56例先前接受过EGFR TKI治疗的患者（86%的患者接受过奥希替尼治疗，90%接受了含铂化疗、40%的患者接受了一种抗PD-1/PD-L1疗法治疗），在使用了U3-1402（5.6 mg/kg）的治疗后，客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为70%，中位缓解期（DOR）为6.9个月。
而在本次ASCO大会上该研究也得到了更新，中位随访时间从2020 WCLC大会上的5.4个月延长至了10.2个月，各项数据也都得到了一定的提升。客观缓解率（ORR）从25%提升至39%，疾病控制率（DCR）从70%提升至72%，中位缓解期（DOR）也从6.9个月提升至7.0个月，中位PFS为8.2个月。
研究分析
U3-1402从WCLC公布的数据到此次ASCO公布的数据可谓是稳中有进，无论是在客观缓解率还是疾病控制率上均有亮眼的表现。值得注意的是，该药物的受试者均为既往接受过多种治疗的患者（中位抗癌治疗方案数为4），在多线治疗后还有如此强力的表现，只能说未来可期了。
在安全性方面，该药总体表现较为可控，其中以血小板减少、中性粒细胞减少和疲劳为常见不良反应，尤其是血小板减少症发生率达30%，还是需要特别注意一下的。
03
总结
此次ASCO公布的奥希替尼耐药尝试都只是原先版本的迭代，没有给到我们太多新的思考。但看着这些研究一点点在进步也还是能给我们不少信心的。
当然了，两项研究均为前期研究，离真正上市使用还是有不小的距离，不过起码让我们看到了在奥希替尼耐药之后的出路还是不少的。我们有办法也有能力去攻克奥希替尼耐药这一难题，未来靶向用药之路真的可以走的更远。
谢谢，备用
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