WCLC 2020 | 免疫新辅助治疗又有新进展？赶紧一睹为快！
文. 徐小倩“与爱”导读对于早期的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术通常是最佳的治疗选择，但50%的患者在术后，仍然会出现复发甚至转移。为了解决这一困境，医学界先后提出了两种有效方案，一种是在术后给予综合治疗措施，包括化疗、放疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等，也就是辅助治疗；另外一种，则是在术前给予相应的治疗，即今天的要说的主角——新辅助治疗。
传统新辅助治疗方案（术前接受化疗或放疗），患者的生存率仅比单纯手术提高5.4%，整体上不尽如人意。在免疫抑制剂进入全球肿瘤治疗的第6个年头，PD1/PD-L1单抗治疗已经快速进阶成为晚期肿瘤治疗的主力军。免疫治疗在晚期肺癌中的成功应用，激发了研究者评估其在更早阶段作为免疫新辅助治疗的热情。
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免疫新辅助治疗在早期NSCLC中占据何等地位？
固然外科手术是早期肺癌得以治愈必不可少的治疗手段，但其本身也可能成为术后复发的重大诱因（如诱导围手术期微转移扩散、诱发肿瘤生长因子的分泌、诱导术后细胞介导的免疫疫抑制等）。因此，降低微转移灶中肿瘤细胞活力，更早期干预性新辅助治疗成为一种极具潜力的治疗策略。
与正常肺组织相比，早期NSCLC肿瘤组织中也存在调节性T细胞增加、自然杀伤细胞减少等免疫抑制性肿瘤微环境。当肿瘤和局部区域淋巴结完整时,新辅助治疗中用免疫检查点抑制剂激活T细胞活力具有重要意义，这也是早期NSCLC患者使用免疫治疗可能比术后辅助治疗获得更好疗效的重要原因之一。
最早将免疫新辅助治疗理论应用于早期NSCLC患者治疗的临床研究为CheckMate-159，该试验结果于2018年发表在了知名杂志《新英格兰医学杂志》。对于可进行手术治疗的早期NSCLC患者,术前使用PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）进行新辅助治疗,耐受性良好,无预期外毒副反应,且未发现因接受免疫治疗而推迟手术治疗时间的病例。该试验成功地打开了免疫新辅助治疗的大门，成为被寄予厚望的治疗模式。
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本次WCLC大会免疫新辅助治疗研究有何进展？
刚刚落幕的WCLC大会报道了一项单臂、开放、多中心II期LCMC3 研究(NCT02927301)，评估了阿特珠单抗（英文名Atezolizumab，商品名Tecentriq，俗称T药）用于可手术、未经治的IB-IIIA期（包括部分可切除的IIIB期）NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。此外，还公布了LCMC3研究的生物标志物数据及分析结果。
该研究纳入181例患者，接受阿特珠单抗1200 mg新辅助治疗2周期（每3周静脉滴注），序贯手术切除。在接受阿特珠单抗治疗前和手术治疗时，采集原发肿瘤和淋巴结标本进行活检；在接受阿特珠单抗治疗2周期后，采集外周血标本，进行生物标志物的研究。研究主要终点为无EGFR/ALK突变接受手术治疗患者的主要病理学缓解率（MPR）。次要终点包括根据PD-L1分层的病理学缓解率等。
该研究是迄今为止样本量最大的肺癌免疫新辅助治疗研究，有助于更客观、更理智、更全面地认识该新型治疗策略。
“与爱”说：
有细心的病友可能会发现，与晚期NSCLC患者使用的疗效评价标准有所不同，此研究的评价标准为主要病理学缓解率（MPR），MPR一般定义为肿瘤组织中存活的肿瘤细胞≤10%。这是由于免疫治疗早期伴随着大量免疫细胞浸润肿瘤，“肿瘤”可能并未缩小，使用以影像学方法进行的实体瘤疗效评价（RECIST，如客观缓解率ORR）可能导致疗效误判，因此MPR常作为新辅助治疗的替代终点。
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LCMC3研究结果如何？
研究达到主要终点
研究纳入181例患者，其中159例患者接受了手术治疗，排除15例接受手术治疗的EGFR/ALK阳性患者，最终有144例无EGFR/ALK突变的患者进行了疗效分析。结果显示，主要病理学缓解率(MPR)为21%（30/144），达到预设的研究主要终点（MPR=15%）。另外，7%的患者（10/144）达到了病理学完全缓解（pCR）。令人欣喜的是，43%的患者接受阿特珠单抗新辅助单抗治疗后实现降期。
A：患者病理学缓解率相关数据；B：患者治疗前后疾病分期情况；
MPR与PD-L1表达水平相关
研究表明PD-L1表达水平与病理学缓解率密切相关，TPS≤1%与TPS＞1%的患者，疗效无显著差异（TPS＜1%，MPR=13%；TPS≥1%，MPR=25%；P=0.162）;然而，在TPS≥50%和TPS＜50%的患者中，MPR之间的差异明显，具有统计学意义（TPS＜50%，MPR=11%；TPS≥50%，MPR=33%；P=0.004）。数据显示，MPR与PD-L1表达呈正相关，即高PD-L1的患者倾向于更好的病理学缓解率。
不同PD-L1表达水平患者的MPR值
免疫治疗后的手术情况
阿特珠单抗治疗后，88%的患者按照预期进行了外科手术，另外12%的患者由于疾病进展等原因退出治疗。大部分患者成功地进行了肺叶切除术，且92%的患者达到完全切除（RO），仅有15%的患者从微创手术转为开胸手术，3%的患者有术中并发症。研究结果表明，阿特珠单抗新辅助治疗后，可安全地进行手术，同时具有较高的完全切除率。
手术方案与疗效
生物标记物分析
多重免疫荧光分析显示，新辅助治疗增加了肿瘤细胞和基质细胞中CD3+/CD8+、GZMB+/CD8+的比率，提示T细胞活化增加，证明免疫治疗在这些患者中发挥了抗肿瘤作用。另外，在已知EGFR/ALK突变的患者中未观察到MPR，STK11/LKB1和KEAP1突变在非MPR患者中更为常见，提示免疫新辅助治疗是否需要纳入驱动基因阳性患者仍需要进一步探索。对患者肿瘤突变负荷（TMB）的分析数据显示，中位TMB为7.2个突变/Mb，高TMB患者有更好的病理反应，提示TMB可作为病理学治疗应答的潜在预测标记物，生物标志物分析仍在继续进行中。
多重免疫荧光图像分析结果
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研究结果给肺癌治疗带来了怎样的影响？
对于可手术、未经治的IB-IIIB期NSCLC患者，接受阿特珠单抗新辅助治疗后，MPR为21%，达到预设的主要研究终点，且大部分患者成功地进行了肺叶切除术，更有92%的患者达到完全切除。此外，在免疫新辅助治疗的临床试验中,单药帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)的MPR可以达到21%-45%,且没有增加围手术期的死亡率或药物相关不良反应，这些数据都证实了免疫新辅助治疗有较好的安全性与有效性。
目前免疫新辅助治疗结果喜人,但仍有许多细节问题有待新的临床证据去回答:新辅助免疫治疗是单药好还是多药联合治疗好？如何权衡不同的免疫检查点抑制剂？新辅助免疫治疗后,哪些生物标志可用于术后疗效评价与复发监测指标？
虽然还有尚需探索之处，但免疫新辅助治疗曙光已现，其造福早期NSCLC患者的未来将不再遥远。
参考文献 Forde PM,Chaft JE,Smith KN,et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med,2018,378(21):1976-1986. 史美祺,陶如. 迈向早期非小细胞肺癌的免疫治疗. 医学研究生学报,2019,08:785-790.PS01.05 - Surgical and Clinical Outcomes With Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Stage IB–IIIB NSCLC: LCMC3 Trial Primary Analysis. OA06.06 - Clinical/Biomarker Data for Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Stage IB-IIIB NSCLC: Primary Analysis in the LCMC3 Study.
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