结直肠癌肝转移的治疗
综述：结直肠癌肝转移的治疗2015-01-15月丁香园
世界范围内CRC是导致癌症死亡的第二大原因。由于检查预防和治疗的改善,CRC死亡率逐渐下降，1年和5年生存率为83.2% 和64.3%，但一旦出现远处器官转移，5年生存率即降至 11.7%。
CRC最常见转移位置是肝脏，约25%病人初起就表现为肝转移，另有30% 在疾病过程中发展为肝转移。肝脏转移占CRC死亡的2/3，因此CRC肝转移（CLM）的多学科治疗非常重要。
美国的Margaret E.Clark 医生在J Gastrointest Oncol上发表文章，阐述结直肠癌肝转移治愈的金标准是手术治疗，目前有几种根治手术标准并存；以及对于不适合手术的病人如何采取措施延长生存，提供姑息治疗。
手术切除
肝切除是CLM的治疗手段，5年生存率 35-58%，并发症和死亡率分别小于30%和3%。
多种风险因素是独立预后标志，包括年龄、原发肿瘤分期、术前CEA水平、无病间隔、肝肿瘤大小、转移数量、切除边缘和是否存在肝外转移。这些因素综合应用，选择出10-20%适合手术治疗的CLM患者。
1990年Fong等建立了临床预后评分，鉴定了7个肝转移切除后明显影响生存的因素，前2位是阳性边缘和肝外转移，这类病人死亡风险是基线值的1.7 倍。作者认为这2个因素应当作为肝切除的相对禁忌症。
其余5个因素是无病生存期小于12个月，肿瘤数目多于1个，术前CEA>200，原发肿瘤淋巴结阳性，肿瘤>5 cm。每个因素积1分。
累计0分患者5年生存率60%，5分患者则仅为14%，0-2分是预后好的提示，3-4分预后相对差，切除治疗后应当有辅助治疗保驾。
评分5的患者，切除后如无有效的辅助治疗或不进入辅助治疗试验是不恰当的。目前这个评分仍在应用，但最近的分析显示即便5分患者5年生存也可达31%。
这种改善可能同多种因素有关，如更有效的化疗、扩大治疗适应症。最近的研究提示只有转移灶≥8个且同时伴有炎症性肿瘤反应的患者不能从手术切除中获益。
传统上大多数研究主要考虑临床病理因素决定哪些患者能从肝切除中获益，现在重点已转换为是否肝内和肝外转移可以完全切除，同时保证充足的肝功能。
完全肝内切除的定义是至少要有1厘米的肝切缘，有关更充足边缘的确切定义正在密切评估中。基于一系列研究结果现代化疗已使边缘对总生存的影响不那么重要了，只要是边缘阴性即可。
从肝内安全移除所有病灶并保证阴性边缘依赖于残余肝（FLR）。如果预期 FLR≤40%，应对所有病人按标准计算方法进行计算。目前尚未达成能够安全实行肝切除手术的最小FLR标准。
指南通常推荐没有肝硬化或其它潜在肝疾病的患者，保留≥20% 总肝容积，有严重脂肪化或化疗病人应 >30%，肝硬化病人应 >40%。
很多研究特别关注扩大肝切除，显示 FLR ≤25% 时，并发症率、ICU 住院时间和总住院时间延长。另一种评估切除安全性的方法是 FLR 与体重的比率，≤0.5% 时病人出现肝功不全和死亡的风险明显增加。
肝外转移
对部分有肝外转移（EHD）的病人肝切除后长期生存也是可能的。多数研究显示完全切除EHD长生存主要依赖EHD位置。
CLM伴有肺转移生存最好，椎旁淋巴结和腹腔转移OS较差，多部位和主动脉或腹腔淋巴结转移预后差。OS在EHD组明显差于无EHD病人，5年生存19-38%，而只进行化疗的病人不足5%。
最近一项研究纳入 22个研究共1142名伴有EHD和CLM的病人，并发症和死亡率分别为28%和1%，与单独CLM切除的结果相似。这篇研究发现R0切除病人中位5年总生存25%。
以前就注意到EHD病人的生存与EHD位置有关，肺EHD中位5年总生存是27%，门脉 - 下腔静脉结节者17%，腹腔转移8%，多位点转移为7%。
需要注意的是肺EHD与CLM并存病人生存更长是因为肝切除与肺切除是分步进行的，可能存在选择偏倚，也就是说肺内病灶进一步进展的病人可能就不再接受手术治疗了。
还要看一下CLM并有腹腔转移的情况，最近一项多中心研究中，523名病人伴有CRC腹腔转移，77人有CLM，CLM对总人群的OS无影响，但对 R0 切除腹腔转移的病人OS则有影响。
作者认为如果腹腔转移评分较高时，肝转移只应作为相对禁忌症。总之，经过认真筛选病人，完全切除CLM和EHD能延长这类病人生存。
同时发生的肝转移
肝转移既有同时肝转移也有异时肝转移, 现在许多研究专注于是否同时 CLM生存更差。对于可切除病人要做的决定是分期切除还是同期切除。
同期切除的并发症和死亡率高，但最近研究显示同期切除的并发症及围手术期死亡率与分期切除相似，远期结果也未发现任何差异。
最近一项 meta 分析分期切除与同期切除的癌症本身结果没有差别，而且同期切除病人的总住院时间更短、并发症更少。回顾性研究也显示即使是大部分肝切除时同期切除和分期切除的并发症和死亡率是相似的。
对部分病人同期切除安全性更好，但大多数研究认为分期切除选择偏倚更大，预期有更多并发症的病人通常给予分期手术。对部分病人同期切除是优选方案，这样避免二次手术、早期完成手术治疗，更早开始辅助治疗。
根据专家共识在分期手术中是先进行肝切除还是结直肠原发肿瘤先切除主要依据原发肿瘤的合并症，如是否有阻塞、穿孔、出血、在原发肿瘤治疗过程中边缘性可切除CLM是否进展。
同期治疗要依据肝和原发肿瘤切除的复杂性和病人合并症来决定。对于直肠癌来说先行肝切除比较合适，这样可以避免直肠放疗时肝脏无法接受治疗。
同期治疗中典型的是先行肝切除，这样中心静脉压力较低。无论哪种顺序，在二个切除位置都要达到R0切除。
如果肝转移不可切除，原发肿瘤切除不能改善生存，只有当局部症状采用其它方法不能很好控制时才施行。
改善切除的措施
如果预期FLR为边缘性时有几个选择用以改善FLR，包括全身化疗、门静脉栓塞（PVE）、二期肝切除和肝离断结合门静脉结扎（ALPPS）。
全身化疗
对于不能切除的病人，全身化疗仍是标准一线治疗，对于初始不能切除的CLM，全身化疗能在一定程度上减少肿瘤负荷，使切除可执行。
如果初起是因为解剖位置不允许，术前化疗可使完全切除率达12.5-32.5%。最常用的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，最近还采用单克隆抗体如贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗增加治疗反应率。
肝脏脂肪变或脂肪性肝炎和使用氟脲嘧啶及伊立替康治疗有关，肝窦扩张和充血在奥沙利铂使用时间较长时也可以看到，脂肪性肝炎和肝窦损伤与增加围手术期并发症有关，脂肪性肝炎与增加死亡率相关。
治疗超过 6 个疗程时并发症增加。Scoggins 发现新辅助化疗平均 4.2 个月时死亡率和并发症无增加，脂肪性肝炎在行新辅助化疗的肥胖病人中更常见。
贝伐单抗联合化疗不增加并发症，但需在术前停药6-8周。数据表明贝伐单抗联合奥沙利铂可能阻止肝窦损伤。目前无公开发表文章表明西妥昔单抗与帕尼单抗可以直接导致肝损伤。
大约2/3病人在结直肠癌转移切除后出现复发。可切除转移是否需要术前化疗？
EORTC 试验中可切除转移病人接受6周期FOLFOX围手术期化疗 + 手术或直接手术，发现新辅助化疗组病人3年无病生存改善。这项研究尚不足以评估对总生存的影响，随访研究显示二组OS无差别。
回顾性研究结果变化较大。Adam发现新辅助化疗不改善异时单发转移的生存，只增加并发症；Zhu 发现2个以上不良预后因素病人从新辅助化疗受益；
Malik 回顾性检查了 600 余名病人，未发现DFS和OS在新辅助化疗组和直接手术组的差别；Reddy 大型多中心回顾性研究可切除同时结直肠癌肝转移，发现肝切除后化疗增加 OS，而非新辅助化疗。
这些结果的变化导致专家意见的不同，如切除是否应当尽早进行，大多数病人的新辅助化疗持续时间应慎重选择等。
门静脉栓塞
PVE用于术前治疗边缘性FLR以增加切除治疗的安全性。生理反应指萎缩 - 过度增生综合征（AHC），有可能增加门脉向非栓塞肝叶的血流。
PVE 在局部麻醉下、影像学指导下进行。至少需要 3 周才能达到肝再生稳定状态。
FLR过度增生减少术后肝功衰竭风险、允许施行治愈性扩大肝切除，尤其适用那些小的FLR处于可切除边缘的病人。PVE可使FLR增加 7-27%。
靛氰绿分泌实验和99mTc-GSA闪烁扫描法实验用于检测PVE后的功能情况，看起来功能情况的改善明显强于、快于过度增生。
PVE是安全的，并发症发生率少于10%，PVE使切除率超过60%，R0切除在实行切除的病人中超过70%。PVE后行肝手术也比较安全，并发症为19-55%，围手术期死亡率 1-7%。
但是存在一个问题就是PVE后无论是栓塞还是非栓塞部位肿瘤生长率可能增加。
这个假说基于如下：通过增加肝动脉和门脉血流，可以增加局部生长因子水平，导致肿瘤生长。几项研究证实在结直肠癌肝转移中确实存在这种情况。
在PVE和手术之间加入化疗可以减慢这种进展，改善长期生存。由于增加生长率这一学说，也有研究探讨贝伐单抗是否可潜在影响 PVE 后的肿瘤生长，但未达统计学意义。
最初认为如果病人继续新辅助化疗可以降低肝过度增生，但最近研究显示这一想法是错误的，化疗对肝脏过度增生没有抑制作用。
PVE禁忌症大部分是相对的，包括肿瘤侵袭门脉、门脉血栓、严重门脉高压、无法纠正的凝血异常、肾功不全和胆道扩张不足以 FLR 的引流。
PVE后3-6周行图像检查评估过度增生的程度，判定病人新的FLR，决定治愈性切除是否可行。
二期肝切除
二期肝切除能切除那些初始不可切除的肝转移，同单纯化疗病人相比改善生存。二期切除通常在化疗4-6个周期后进行。先进行图像复查，治疗有反应或稳定的病人行第一期肝切除。
第一期切除通常是切除FLR上的所有转移灶，切除范围尽可能要小，并避免肝门切除和损伤对侧肝脏。此时通常需要PVE以增加第二次切除前的FLR。行PVE前切除FLR上的所有转移以避免增加肿瘤生长率。
4-6周后，此期可以化疗也可以不行化疗，重复影像学检查评估肝脏再生情况，然后行二期肝切除。第一期肝切除后并发症约11-17%，无死亡。
一期后并发症应尽可能少以确保二期切除，单纯一期切除对生存无获益。
76-87%的一期切除后病人可再接受二期手术。二期R0切除率58-79%，3 年OS 50-84%。生存时间反应的是良好肿瘤生物学特征和完全肝转移的切除。
肝离断结合门静脉结扎/原位肝脏离断术
ALPPS是PVE外的另一种方法用于增加 FLR。这是一种还处于发展阶段的方法，显示了良好的应用前景。
一期进行探查术，行右门静脉结扎，为了将来进一步施行扩大右肝切除术，沿镰状韧带的右侧分离肝实质，或是沿 Cantile 线进行分离。一周后进行 CT 容量检查，很快进行第二次手术切除受损肝脏。
ALPPS增加FLR范围在 63-87%，并发症53-71%，死亡率0-22%。近期报道的ALPPS死亡率较低仅 4.7-5.6%，可能与技术和适应症的完善有关。
但在肝胆管癌病人伴有术前胆汁瘀积和胆管聚集时并发症和死亡率特别高，一些作者质疑这些病人作为适应症是否合适。这项技术的本质不同以往，目前尚无长期肿瘤学结果的研究。
ALPPS优于PVE主要在于完成手术所需间隔较短。这种短间隔能预防肿瘤进展，技术上也优于传统二期肝切除手术，较少出现粘连，快速恢复，尽早开始辅助治疗。
ALPPS同PVE一样，常见失败原因包括疾病进展和未获得预期的FLR。
同PVE的FLR过度增生相比，ALPPS的FLR过度增生少于10天，而PVE至少要3周。ALPPS需要如此少的时间是由于ISS，ISS使IV段肝脏与血管完全脱离阻止左侧和右叶间形成侧支循环。
当病人行PVE后没有获得充足的过度增生时，ALPPS仍可继续应用以使病人转化为可手术，通常这样的病人在行原位肝横切后都会在3天内就有快速生长，平均容积增加 63%。
不可切除的肝转移
消融治疗
消融治疗包括射频消融（RFA），微波消融（MWA）和冷冻消融。温度消融是通过改变转移部位温度使细胞立即死亡。
消融治疗的优势是能尽可能的保留肝实质，使用经皮或内镜方式，且不影响将来治疗的选择，并发症较低。
消融技术是通过足够的温度变化产生不可逆的温度损伤达到杀伤肿瘤细胞及周边正常肝组织细胞，这个变化称作凝固性坏死。
RFA是最常用的消融治疗，主要用于治疗CLM。这些方法的局限是受肿瘤大小以及探针的影响，现在已大量用于不可切除或明显并发症的病人。
RFA
RFA是在影像学指引下将电极置入肿瘤，射频或是温度能量用于损坏细胞和周围正常肝组织。特异的、高频交流电产生电凝止血和蛋白变性。60度时细胞立即死亡，产生消融带。
RFA既可以经皮进行，也可经内镜进行或是开腹进行。RFA 对小于3厘米一个探针就可覆盖的转移最有效。对较大的损害有必要多个探针交叉以获得充分的消融，但通常来说技术上比较困难。
开腹或腹腔镜置入探针比经皮置入探针更好，同时还兼具探查、术中超声检查肝脏以发现隐匿腹腔和肝转移。
RFA对探针置入有一些限制。当接近大血管时易出现消融不充分的风险，主要缘于血液在血管中流动将热能从靶点带走。这种热消退现象可以通过暂时血管阻塞克服，如普林格尔策略。
RFA不应在邻近大胆管结构附近进行，特别是离肝门只有1-2厘米的地方，会导致胆管狭窄和瘘的风险。
目前关于RFA的癌症结果只有二项II期试验和大量回顾性研究。RFA治疗 CLM后的中位生存24-45.3个月，5年OS是18-33%，肝切除中位生存41-80 个月，5年OS是 48-71%。
即使 RFA中最低局部复发率也较切除后的局部复发率要差。RFA与切除相比，RFA中的CLM 是不可切除的更加晚期的肝转移，肝切除可以去除隐匿的肝实质微转移。
目前有三个临床问题存在：RFA在可切除肝转移上同肝切除是可比的吗？RFA 是否能再现肝切除的治愈目的？RFA 结合化疗对不可切除CLM 是否获益？
第一个问题是最难回答的。很多作者对可切除CLM同不可切除 CLM行RFA 治疗进行回顾性比较，结果当然是RFA在局部控制率上差于切除。
比较过程中存在显而易见的不同，这样得出 RFA 差于切除的结论一定是有缺陷的。
当然 RFA 的局部复发率的确更高，这导致生存降低。这些数据支持切除仍作为可切除CLM的金标准。
一些作者建议通过选择合适的病人，反复微创方式使用RFA能够克服局部易复发的缺陷，这个模式同乳癌保乳治疗模式相似。
RFA的最终角色应是建立在良好的识别RFA和切除内在的不同优缺点，这样选择不同的适应症更好发挥二种治疗的优势。
RFA是否能用于可切除CLM病人并获益吗？II期试验EORTC40004中52名不可切除CLM接受了RFA+ 切除治疗，5年OS是 43%。Karanicolas采用消融 + 手术治疗不可切除、预后差CLM，5年OS是 56%。
这些数据支持RFA用于不可切除CLM，RFA能潜在代替二期肝切除，病人恢复更快，更早开始辅助治疗，避免二期手术期间病情进展。
RFA+化疗是否适合用于不可切除的CLM呢？CLOCC试验随机119名病人进入化疗组或化疗+RFA组。RFA组病人PFS是 16.8 个月，明显好于单纯化疗组的 9.9 个月。
但试验招募缓慢，无法最终评估OS，无法知道PFS获益是否可转化为OS 获益。
MWA
是快速发送高温治疗大的肝脏损害的一种治疗方法。电极在超声或 CT 引导下置入肿瘤内，微波凝结器产能并转化为微波，凝固性坏死使细胞死亡组织损坏。
这种作用较少依赖组织的变化，在某些方面优于 RFA，应用更安全，潜在导致更低的局部复发和并发症。更短的波长使得在不同密度的组织内允许快速加热，较少损失能量。
但这项技术同RFA相比有2个缺点，大血管附近的热消退效应及炭化后大损害损毁不完全。这项技术的优点在动物模型上已很好的体现。
MWA对大于3厘米的病灶可能获益更多，因为同RFA比起来，脱水和炭化似乎就不那么重要了。
最近的多中心试验显示了只有6%的低局部复发率，然而最大的作用表现在≥3cm 病灶的无复发生存上，同RFA的研究结果正好相反。
同RFA一样，MWA也未很好的研究，理论上的获益仍未明确的转化成为临床结果的改善。
冷冻消融
冷冻消融包括液氮或氩气在超声引导下分发至肝肿瘤内。在快速冰冻过程中冰晶能损坏细胞结构，杀死肿瘤细胞。
冷冻消融已不再受追捧，主要因为同 RFA 相比高并发症和复发率。并发症中有一个致死性的并发症冷休克，表现为低温、凝血异常、呼吸衰竭和肾衰。
肝动脉输注
肝动脉输注（HAI）通过泵与导管连接，导管再植入肝十二指肠动脉，导管头置入肝十二指肠 - 肝动脉接合部。这种治疗可与全身化疗联合使用，同时还可加用开腹或腹腔镜肝切除或RFA。
通过肝动脉化疗可以减少毒性，这是因为肝转移癌几乎只由肝动脉供血，而正常肝组织主要从门脉获得血供。化疗药直接作用增加细胞毒药物数量，而不增加全身副作用。
由于肝脏高能力摄取FUDR，肝动脉给药几乎可以使用相当全身化疗的药物剂量，但却不增加毒性。
I和II期HAI研究显示反应率在以往治疗过的病人是52-75%，而对未曾化疗过的病人反应率更高。HAI能使不可切除的CLM转化为可切除的。
联合HAI和全身化疗显示反应率超过90%，24-47%的病人转化为可切除。在未接受过化疗的病人中转化为可切除的比率更高，可达53-57%，其中还包括肝脏严重受侵的病人。
HAI还用于辅助治疗的研究，病人主要是CLM切除后高复发危险者，DFS明显提高，但OS无改善。HAI泵注的合并症大约是20%，约一半可以调整后继续治疗。
胆管硬化是长期并发症，可以通过胆管支架解决，不影响OS。
放化疗
经动脉放化疗（TACE）可以采用传统方式如使用乳胶或乙碘油联合化疗输注，或是使用药物洗脱珠负载的伊立替康（DEBIRI-TACE）。没有人比较这二种方式，通常是各个学院各有偏好。
DEBIRI最初在2006年报道，同放射栓塞（RE）相比，毒理数据显示更为严重的栓塞后并发症，40%病人右上腹疼痛，80%出现发热，27%恶心，70%出现转氨酶升高。
尽管存在这么多症状，78%病人可获得治疗反应，超过90%病人报告状态改善超过4个月，中位反应率持续时间达6个月，中位生存25个月。
一项前瞻性随机研究结直肠肝转移、标准化疗无效的病人，随机分入DEBIRI或FOLFIRI化疗。DEBIRI组中位生存明显改善为22个月，FOLFIRI 组为15个月。
RE
RE是研究最透澈的栓塞技术用于治疗CLM。RE中可以使用采用90Y，有二种商业化的微粒，一种包含生物兼容的树脂（SIR-Spheres），另一种包含玻璃（TheraSphere）。累及门脉是SIR-Spheres的禁忌症。最常见的副反应是胃肠道毒性。
减少毒性的第一步是进行腹主动脉和肠系膜上动脉分布的X线检查，并脉络化肝动脉网络。胃肠道溃疡与来自于营养胃肠道的肝外动脉中的微粒有关。
Tc99m大颗粒聚合蛋白扫描用于治疗前评估是否存在动静脉短路并鉴定非靶器官，如胃肠道和肺。
肺分流部分（LSF）依据图像和剂量减少来计算。毒性通常是轻微的，可在1-4周内自行缓解，症状包括疲劳、腹痛、恶心、厌食。
反应率12.9-35.5%，其中24-65%获得疾病稳定。90Y的中位OS是10.2-12.6个月，这是在化疗失败后病人获得的。
体外照射
历史上体外放射治疗并不用于肝肿瘤，由于获益与肝毒性间的治疗窗很小。立体定向放射治疗，初始用于神经外科，可以向靶部位精确发送高浓聚的离子射线，称为体部立体定向放射治疗。
1年或2年局部控制率是67-100%和55-92%，中位生存20.5-34个月。
Chang报告结直肠癌肝转移局部控制率是剂量依赖性的，如剂量≥42Gy 则18个月的局部控制率是84%，而<42 Gy则只有43%。据此作者推荐应总剂量42Gy，分3次照射。
结论
对可切除的CLM仍应进行手术。对于拟行扩大切除的更加进展期的病人有很多选择，如全身化疗、PVE、二期肝切除、消融和HAI。但较少有I II 期试验比较这些治疗模式，选择何种治疗主要与病人有关。
治疗肝转移需要多学科合作，而关于治疗CLM的所有治疗方法的知识不断在更新。如果病人经历某种治疗模式以增加切除可能，这是治疗的主要目的。如果病人持续无法切除，那么治疗主要以延长无进展生存和总生存为目的。
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