一代ALK抑制剂——克唑替尼
克唑替尼作为一代ALK抑制剂是首个用于治疗ALK阳性NSCLC患者的靶向药物，同时也对ROS-1(即 c-ros oncogene 1receptor kinase，c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶，也称ROS1基因) 和MET( mesenchymal to epithelial transition factor，间质表皮转化因子) 突变治疗有效。I期研究(PROFILE 1001)纳入149名III期或IV期ALK阳性晚期NSCLC患者，在143名可评估患者中，客观缓解率(objective response rate，ORR)达到60.8% ，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS) 为9.7 个月，持续反应时间为49.1周，初步证明了克唑替尼的疗效，同时发现，这些获益与年龄、性别、身体状态和既往治疗方法无关。随后PROFILE 1005实验进一步证明克唑替尼的安全性和耐受性，在908位至少接受一种以上一线系统性治疗后的晚期ALK阳性NSCLC患者中，克唑替尼的ORR为 57% ，PFS为 8.4 个月，且与克唑替尼相关的不良反应多为1～2级，不良反应首次发病时间有差异: 视力障碍(包括视觉障碍、幻视、视力模糊、玻璃体漂浮物、畏光和复视)中位发作时间为7d，恶心、 呕吐中位发作时间3d，腹泻则为13d。最常见治疗相关3～4级不良反应为转氨酶水平升高和中性粒细胞减少。在PROFILE 1007的III期随机对照试验中，347名一线铂类化疗方案中失败后的晚期ALK阳性NSCLC患者，随机分配到克唑替尼或标准化疗组。结果发现，克唑替尼组的中位PFS较长( 7.7个月 vs．3.0个月)，ORR较高( 65% vs．20% )，症状明显减轻、总体状况改善。随后PROFILE 1014实验也在343例未接受过化疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中发现，克唑替尼组(172例患者) PFS显著延长( 10.9个月vs．7.0个月)，ORR明显优于化疗( 74% vs．45% )，但是，2组中位总生存期OS无明显差异，这可能是因为70%的化疗组患者跨越到克唑替尼组。
所有这些结果证实了克唑替尼在治疗晚期ALK重排NSCLC患者中的作用，因此克唑替尼被FDA（美国食品药物管理局）推荐为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，以及既往未接受过克唑替尼治疗的患者的二线治疗。虽然克唑替尼对ALK阳性患者治疗有效，但对于脑转移病灶的局限性及耐药限制了这种有效性。因此下一代ALK抑制剂的研究致力于克服克唑替尼的这种不足。
图1 克唑替尼化学式
参考文献
赵梅,张以若,杜瀛瀛.ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展.中华全科医学,2020,18(02):286-290.DOI:10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.001227.
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