肺癌可用靶点——CDK4/6
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑一、靶点介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一，广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程，并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D－CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路。 本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑
二、可用药物
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
20 世纪 90 年代初，CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳，科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991，即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
瑞博西尼（Ribociclib）在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
阿贝西利（Abemaciclib）结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明，Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖，这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制，为临床上降低药物副作用提供基础。
图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制 三、参考文献
刘子齐,左涛,徐锋,徐平.CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展.生物工程学报,2021,37(07):2232-2239.DOI:10.13345/j.cjb.200455. http://kns-cnki-net-443.webvpn.ybu.edu.cn/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2021&filename=SHWU202107006&uniplatform=NZKPT&v=8IWtJbjwE6So61uEByySKvG3LbQUr--iHNihnrNU_2XsP2kMJdUjdCa4V0koSdDo
柳叶,陈雪松.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展.现代肿瘤医学,2022,30(07):1315-1321. http://kns-cnki-net-443.webvpn.ybu.edu.cn/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2022&filename=SXZL202207035&uniplatform=NZKPT&v=zYpwdDKP-7MdTpYSBx0pGU2rfMd1TS9y5xbGDqQmWYXeYmnJrk7wgH0j1mfPOzDq
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