ESMO2021 | ADC药物汇总
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作者：许柯
抗体偶联药物（ADC）是近年来抗癌药物研发的大热领域。目前，已有十余款ADC新药获得FDA审批，在研新药多达数百种。对于患者而言，自然也是要紧跟“潮流”了解当下最热门的新药。那就让我们从正在举办的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）入手，为大家介绍几个会议中出现的新兴靶点和ADC在研新药。
01HER2靶向ADC药物 Enhertu（trastuzumab deruxtecan，曾用名DS-8201）
Enhertu是阿斯利康和第一三共共同研发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。它由靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）和新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）通过4肽链接子组成，其骨架抗体的氨基酸序列与罗氏的第一代HER2药物赫赛汀一致，因此也有人称其为超级赫赛汀。
其实Enhertu不算是一个新面孔了，它不仅是各大肿瘤学术会议的常客，更已被FDA批准用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者和HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者。
当然，Enhertu不甘于就此停下脚步，研究人员还尝试将其用于更多HER2阳性的实体瘤患者中。在ASC02020会议上，Enhertu公布了一项在HER2突变的非小细胞肺癌早期临床DESTINY-Lung01的数据，42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225554ontg9e4r3wgx3rwm.png.thumb.jpg
而在本次ESMO会议上，研究人员再度公布了Enhertu治疗胃癌患者的2期临床研究。结果显示，Enhertu达到38%的ORR，其中包括3.8%的完全缓解和34.2%的部分缓解。在中位随访时间为5.7个月时，中位缓解持续时间为8.1个月，无进展生存期为5.5个月。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225554u942q9l9lalz9ehp.jpg.thumb.jpg
02B7-H3靶向ADC药物DS-7300
B7-H3（又称CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族。科学家们发现B7-H3过度表达与各种肿瘤的不良预后相关，由此觉察出其可能是一个肿瘤治疗的潜在靶点。
有多项研究显示，B7-H3在肾细胞癌中的表达率最低为33%，而在肝细胞癌中表达率则高达91.8%，在其余实体肿瘤中表达率均不低于52.3%。针对B7-H3靶点可以有阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗，以及B7-H3特异性CAR-T细胞等多种治疗方式。
DS-7300是第一三共公司研发的一种抗体偶联药物，由抗-B7-H3 IgG1单克隆抗体与exatecan衍生物结合而成。在本届ESMO会议上，首次公布了DS-7300的临床数据。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225555s9vtvdz6t02owxwd.jpg.thumb.jpgDS-7300作用机理
此项开放标签I/II期研究评估了DS-7300在70例晚期/不可切除或转移性去势抵抗前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食管鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和膀胱癌患者中的安全性、耐受性和初步活性。受试患者需每3周静脉注射0.8至16 mg/kg的DS-7300。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225557wzt5ppt85g9t7p81.jpg.thumb.jpg研究设计
初步疗效结果显示，15例患者达到部分缓解 (PR)，其中有10例为确证的PR，5例为待确证的PR。截至2021年7月21日，另外32例报告了疾病稳定（SD），其中24例仍在接受DS-7300不同剂量治疗。
安全性方面，三级及以上不良反应发生率为3.14%，以贫血(15.7%)和淋巴细胞计数下降(2.8%)最为常见。有1例治疗相关的3级不良反应发生（中性粒细胞减少）。
03B7-H3靶向ADC药物MGC018
MGC018为MacroGenics公司的抗体偶联药物，由人源化 B7-H3 单克隆抗体 (mAb) 组成。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225559nod7kxdazdif9jz1.jpg.thumb.jpgMGC018作用机制
在2021 ASCO年会上首次公布了MGC018的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。而在本次EMSO会议上，公布了1/2期临床试验的剂量扩展队列中的抗肿瘤活性结果。
本次Ⅰ期临床试验共有 86 名晚期实体瘤患者被纳入 MGC018 的队列扩展，推荐剂量 (RP2D) 为 3.0 mg/kg，每三周静脉注射一次。招募对象包括 40 名 mCRPC 患者、21 名 NSCLC 患者、16 名三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者和 9 名黑色素瘤患者。
在Ⅰ期临床试验中，MGC018作为单药在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）时表现出可喜的疗效。39例可评估患中有21名（54%）患者的前列腺特异性抗原（PSA）降低≥50%；16名RECIST可评估患者中有10名观察到抗肿瘤活性；16人中有4人（25%）获得了部分缓解（两个已确认和两个未确认）。截至数据截止时，39例患者中有24名（62%）仍在接受治疗。
此外，在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，16例可评估患者中13例（81%）患者观察到抗肿瘤活性，他们病灶总和比基线减少。并且，16人中有4人（25%）获得了未经确认的部分缓解。截至数据截止时，16例患者中有7例仍在进行治疗。
04TROP-2靶向ADC药物DS-1062a（Dato-DXd，datopotamab deruxtecan）
TROP-2全称为人滋养细胞表面抗原，与B7-H3类似，因在多种实体肿瘤中高表达而成为研究人员开发抗体偶联药物的新靶点。
DS-1062a是第一三共开发的一款抗体偶联药物，TROP2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解链接子与DXd（拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）连接而成。本次会议公布了DS-1062a相关研究TROPION-PanTumor01在NSCLC队列的最新结果。
研究共纳入180例晚期或转移性NSCLC患者，分别接受不同剂量的Dato-DXd（4mg/kg，n=50；6mg/kg，n=50；8mg/kg，n=80）治疗。截至2021年4月6日，由独立审评委员会确定的ORR在24%~28%之间。三组队列中，6mg/kg剂量队列数据优于另外两组，选择6mg/kg剂量进行进一步研究。该队列28%的患者达到ORR，中位DOR为10.5个月。另外两组，8mg/kg队列ORR为24%（19/80），中位DOR为9.4个月；4mg/kg队列ORR为24%（12/50），中位DOR不可评估。https://www.yuaigongwu.com/data/attachment/forum/202109/20/225627r2p5i9z6biiibuj5.png.thumb.jpg
安全性方面，常见TEAE包括恶心、口腔炎、脱发等，主要是轻中度非血液学毒性。8mg/kg队列个级不良反应发生率均为最高。
05总结
作为目前癌症治疗领域的“网红”，ADC药物无愧于我们对它的关注和期待。本届大会上公布的几款ADC药物不仅适用范围广，疗效和安全性也都较为理想，可见ADC药物的未来还是非常广阔的。再加之目前ADC药物研究的热潮，一定会有更多杰出的产品出现，为各位患者带了利好消息。让我们共同期待一下ADC药物的后续发展吧！
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